 作為ｃ－Ｋｉｔ激酶抑制劑之化合物及組合物
专利摘要:
本發明提供適用作蛋白質激酶抑制劑的化合物及其醫藥組合物，以及使用該等化合物治療、改善或預防與異常或失調之激酶活性相關之病狀的方法。在一些實施例中，本發明提供使用該等化合物治療、改善或預防涉及c-kit或c-kit及PDGFR(PDGFRα、PDGFRβ)激酶異常活化之疾病或病症的方法。 公开号:TW201313717A 申请号:TW101131942 申请日:2012-08-31 公开日:2013-04-01 发明作者:Valentina Molteni；Hank Michael James Petrassi；xiao-lin Li；Xiao-dong LIU；Jon Loren；Juliet Nabakka；Bao Nguyen；Vince Yeh 申请人:Irm Llc； IPC主号:C07D471-00
专利说明:
作為c-Kit激酶抑制劑之化合物及組合物 本發明係關於PDGFR及/或c-kit激酶之抑制劑及使用此類化合物之方法。 蛋白質激酶(PK)為具有高度保守結構及催化功能之結構相關性磷醯基轉移酶的大型集合。蛋白質激酶為催化ATP之未端磷酸酯基轉移至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及/或蘇胺酸殘基之羥基的信號轉導路徑之酶促組分，且因此根據其磷酸化之受質分類成：蛋白質酪胺酸激酶(PTK)家族及蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶家族。 蛋白質激酶在細胞生長及分化之控制方面發揮重要作用，且負責控制多種細胞信號轉導過程，其中蛋白質激酶為導致產生生長因子及細胞因子之細胞信號的關鍵介體。正常或突變蛋白質激酶之過度表現或不當表現在許多疾病及病症之發展中扮演重要角色，該等疾病及病症包括中樞神經系統病症，諸如阿爾茲海默氏病(Alzheimer's)；發炎性病症，諸如關節炎；骨骼疾病，諸如骨質疏鬆症；代謝失調，諸如糖尿病；血管增生性病症，諸如血管生成；自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎；眼病、心血管疾病、動脈粥樣硬化、癌症、血栓形成、牛皮癬、再狹窄、精神分裂症、痛覺、移植排斥反應及感染性疾病，諸如病毒及真菌感染。 本文提供作為c-kit激酶抑制劑或c-kit及PDGFR(PDGFRα及PDGFRβ)激酶抑制劑的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物。 在本文所提供之一個態樣中，此類化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構體混合物，具有根據式(I)或式(II)之結構： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L1為一鍵、-NH-或-C(O)NH-；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 在式(I)或式(II)化合物的某些實施例中，m為1且R20選自H、-F、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L1為一鍵、-NH-或-C(O)NH-；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、經1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 在式(I)或式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物之某些實施例中，式(I)或式(II)化合物為具有式(Ia)、式(IIa)式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)結構之化合物： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)8(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR92)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 在式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物之某些實施例中，m為1且R20選自H、-F、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 在式(I)或式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物之某些實施例中，、(I)或式(II)化合物為具有式(Ia)、式(IIa)式(Ib)或式(IIb)結構之化合物： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 在式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)之化合物的某些實施例中，m為1且R20選自H、-F、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基、及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R1選自-CH3及F。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R1為-CH3。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，各R11獨立地選自H、F及-CH3。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，各R11為H。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R3選自具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮、及具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-R8、-(CR9 2)nR8、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4及C1烷基橋。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，各R6獨立地選自-NHC(O)OR4及-(CR9 2)nOR4。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，各R4獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基及第三丁基。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，各R5獨立地選自環丙基、經甲基取代之環丙基或嗎啉基。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，各R6為-CH2OCH3。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，各R7獨立地選自CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3及-CF3。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，各R9獨立地選自H、甲基及乙基。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N及O之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、具有1-3個獨立地選自N及O之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、及四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、其中R8之該具有1-3個獨立地選自N及O之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基及經取代之4-6員雜環烷基係經取代1-3個獨立地選自以下之取代基：C1-C6烷基及-C(=O)OR4。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R8選自吡啶基、吡唑基四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嘧啶基及噁二唑基、各自未經取代或經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：-CH3及-C(=O)OC(CH3)3。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R2為R3。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R3選自氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫哌喃基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、嗎啉基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基、各自為未經取代的或各自經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：-CH3、-CH2CH3、F、-CF3、-CN、-OH、-C(=O)CF3、-OCH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)CH3、-C(=O)OCH2CH2OCH3、-C=(O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-NHC(=O)OC(CH3)3、-NHC(=O)OCH3、-C(=O)N(CH3)2、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CH2CH3、-S(=O)2CH2CH2CH3、-S(=O)2CH2CH2CH2CH3、-S(=O)2CH(CH3)2、-S(=O)2CH2CH2C(=O)OCH3、-S(=O)2CH2CH2OCH3、-S(=O)2CHF2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHC(=O)OC(CH3)3、C1烷基橋、-C(=O)OR5、-S(=O)2R8、-(CR9 2)nR8及R8。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R3為經-C(=O)OCH3取代之氮雜環丁烷基。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-OR4及-(CR9 2)nCN。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，m為1，R20選自H、-D、-F、-CH3、-CF3、-CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CN、-OCH3、-CH2CH2C(=O)OC(CH3)3、-C(=O)CH3、-CH2CH2C(=O)CH3、-CD3、-CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CF3、-CH2OCH2CHF2及-CH2OCH2CH2F。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，m為1且R20為-CH3。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，m為1且R20為H。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R10選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、各自為未經取代的或各自經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(CR9 2)nOR4、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-(C(R9)2)nR5及-S(=O)2R4，或R10選自噁唑啶-2-酮及吡咯啶-2-酮。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物的某些實施例中，R10選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、各自為未經取代的或各自經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-S(O)2CH3及-CH2CH2-R5。 在任何前述式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物的某些實施例中，m為4且R20為氘。 式(I)或式(II)化合物之某些實施例係選自：N-{5-[3-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{3-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[3-(4-氟哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(5,5-二氟噁烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2S)-5,5-二氟噁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2R)-5,5-二氟噁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(2-甲基-5-{5-[1-(丙烷-1-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(氧雜環戊烷-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(乙烷磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(1-磺醯胺基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-(5-{5-[(2S)-1-甲烷磺醯基氮雜環丁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基}胺基甲酸酯；3-[3-(4-氟-3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-(5-{5-[1-(乙烷磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(丁烷-1-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2S)-4,4-二氟-1-甲烷磺醯基吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；4-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(4-甲烷磺醯基嗎啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2S)-1-甲烷磺醯基吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2R)-4-甲烷磺醯基嗎啉-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{[(3S)-1-甲烷磺醯基吡咯啶-3-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3R)-1-甲烷磺醯基哌啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡咯啶-1-甲酸甲酯；N-[5-(5-{[(2S)-1-甲烷磺醯基吡咯啶-2-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(二氟甲烷)磺醯基氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2S)-1-(丙烷-2-磺醯基)氮雜環丁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(4-甲基-3-{吡唑o[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-3-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-1-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸乙酯；3-[3-(3-{7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{3-[6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-{3-[4-甲基-3-(7-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{3-[6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{3-[6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(2-甲基-5-{[5-(噁烷-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{[5-(噁烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-({5-[(2R)-氧雜環戊烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-({5-[(2S)-氧雜環戊烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{3-[7-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(4-甲基-3-{5,6,7,8-四氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-2,4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；7-氟-N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-4-基胺基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-甲基-N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-4-基胺基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(4-氟哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-甲基-N-{2-甲基-5-[5-(嗎啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{3-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{6-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{7-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯及N-(5-{5-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-6-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。 式(I)化合物之一較佳實施例為3-[3-(4-甲基-3-{5,6,7,8-四氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯。 式(I)或式(II)化合物之某些其他實施例係選自：N-[5-(3-{2-[(1-苯甲基哌啶-4-基)氧基]乙基}-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[5-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2R)-氧雜環戊烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2S)-氧雜環戊烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；4-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；N-{2-甲基-5-[5-(吡咯啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯基哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(1-甲基哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(5-羥基噁烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-(5-{5-[(5S)-5-羥基噁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(3S)-3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯；(3R)-3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯；N-(2-甲基-5-{5-[(3R)-嗎啉-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2S)-6-側氧基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-4,4-二氟-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；N-(5-{5-[(2S)-4,4-二氟吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯；N-(2-甲基-5-{5-[(2S)-嗎啉-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(嗎啉-4-基)-3-側氧基丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-側氧基丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸1-甲基環丙酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯；N-{2-甲基-5-[5-(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-磺醯基}胺基甲酸第三丁酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸2-(嗎啉-4-基)乙酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸3-(嗎啉-4-基)丙酯；N-(5-{5-[(2S)-氮雜環丁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)胺基甲酸[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酯；3-甲氧基氮雜環丁烷-1-甲酸[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲酯；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基}胺基甲酸第三丁酯；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基}胺基甲酸酯；N-(5-{5-[3-(2-甲氧基乙醯胺基)氧雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{[2-(嗎啉-4-基)乙醯胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{[2-(氧雜環戊烷-2-基)乙醯胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{[(2R)-氧雜環戊烷-2-基甲醯胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{[(2S)-氧雜環戊烷-2-基甲醯胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-(5-{[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲醯胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(噁烷-4-基甲醯胺基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸2-羥基乙酯；(2S)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(2S)-1-乙醯基氮雜環丁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(4-氟-3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-{2-氟-5-[5-(1-甲烷磺醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(乙烷磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-氟-5-{5-[1-(丙烷-1-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(吡啶-3-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(氧雜環戊烷-3-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(噁烷-4-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-磺醯基}丙酸甲酯；3-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-磺醯基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；4-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-磺醯基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嗎啉-4-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(3S)-4-甲烷磺醯基嗎啉-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(3R)-3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嗎啉-4-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(3R)-4-甲烷磺醯基嗎啉-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3R)-4-乙醯基嗎啉-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯基吡咯啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-4,4-二氟-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(2S)-1-乙醯基-4,4-二氟吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-N,N-二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯；(2S)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(1-甲烷磺醯基氮雜環丁烷-3-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{[3-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{[3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基](氧雜環丁烷-3-基)甲基}胺基甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3R)-3-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3R)-3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；N-{2-甲基-5-[5-(嗎啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2R)-嗎啉-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2S)-吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(5-側氧基吡咯啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嗎啉-4-甲酸甲酯；N-{5-[5-(4-乙醯基嗎啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(2S)-1-乙醯基吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2R)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]嗎啉-4-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(2R)-4-乙醯基嗎啉-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2R)-吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(4-氟-3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；(2S)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸1-甲基環丙酯；N-(2-甲基-5-{5-[(3R)-哌啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(3S)-3-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡咯啶-1-甲酸甲酯；(3R)-3-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡咯啶-1-甲酸甲酯；N-[5-(5-{[(3R)-1-甲烷磺醯基吡咯啶-3-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(3R)-3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸甲酯；(3S)-3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(3S)-1-甲烷磺醯基哌啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；4-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}哌啶-1-甲酸第三丁酯；(2S)-2-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(2R)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(2R)-1-甲烷磺醯基吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；4-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}哌啶-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(1-甲烷磺醯基哌啶-4-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(1H-吡唑-4-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(丁烷-1-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-氟-5-{5-[1-(吡啶-3-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-氟-5-{5-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-氟-5-(5-{1-[(2-甲氧基乙烷)磺醯基]氮雜環丁烷-3-基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(二氟甲烷)磺醯基氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-氟-5-{5-[1-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(3-甲氧基丙基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1R)-1-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-氟-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(2,2,2-三氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(2-氟-5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{4-氟-5-[5-(1-甲烷磺醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸丙-2-基酯；3-[3-(3-{7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[1-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-2-甲氧基乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-3-甲基氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-[3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{8-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(2-甲基-5-{5-[1-(吡嗪-2-基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[1-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{6-乙醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{3-[6-(2-羥基丙-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{3-[6-(2-羥基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-2,4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[7-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{5-[3-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{3-[6-(1H-咪唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3aS)-1-側氧基-六氫-1H-[1,3]噁唑并[3,4-a]哌嗪-5-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸2,2-二氟乙酯；6-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[(氧雜環丁烷-3-基氧基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-[3-(4-甲基-3-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；(2S)-2-[3-(4-甲基-3-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{2-甲基-5-[5-(氧雜環丁烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；4-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯；3-(3-{3-[6-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-{[3-(4-甲基-3-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；N-(5-{5-[(2R)-1-乙醯基吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺及N-[2-甲基-5-(5-{[2-(噁烷-4-基)乙醯胺基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。 本文提供之另一態樣為醫藥組合物，其包括治療有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物及醫藥學上可接受之載劑。在此類醫藥組合物之某些實施例中，醫藥組合物係經調配用於靜脈內投與、玻璃體內投與、肌肉內投與、經口投與、直腸投與、經皮投與、肺投與、吸入投與、鼻投與、局部投與、眼投與或耳投與。在其他實施例中，此類醫藥組合物呈錠劑、丸劑、膠囊、液體、吸入劑、鼻噴霧劑溶液、栓劑、溶液、乳液、軟膏、滴眼劑或滴耳劑形式。在其他實施例中，此類醫藥組合物係經調配用於經口投與，且呈錠劑、丸劑、膠囊、液體、溶液或乳液形式。在其他實施例中，此類醫藥組合物係經調配用於經口投與，且呈錠劑、丸劑或膠囊形式。在其他實施例中，此類醫藥組合物進一步包括一或多種其他治療劑。在其他實施例中，此類上述醫藥組合物進一步包括一或多種其他治療劑。 本文提供之另一態樣為用於治療患與c-kit或PDGFR激酶活性或c-kit及PDGFR激酶活性相關之疾病或病症之患者的藥劑，且此類藥劑包括治療有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物。在此態樣之某些實施例中，該疾病為肥大細胞相關之疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、肺動脈性高血壓(PAH)或原發性肺高血壓(PPH)。在此態樣之其他實施例中，疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺高動脈壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹(uticaria)、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。 本文提供之另一態樣為用於治療有需要患者之由c-kit或PDGFR激酶活性或c-kit及PDGFR激酶活性介導之疾病的藥劑，且此類藥劑包括治療有效量的式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物，且該疾病為肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、肺動脈性高血壓(PAH)或原發性肺高血壓(PPH)。 在此態樣之某些實施例中，疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺高動脈壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。 本文提供之另一態樣為式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物之用途，其用於製造治療患者之牽涉c-kit或PDGFR激酶活性或c-kit及PDGFR激酶活性的疾病或病症之藥劑。 本文提供之另一態樣包括用於治療牽涉c-kit或PDGFR激酶活性或c-kit及PDGFR激酶活性之疾病或病症之方法，其中該方法包括投與需要此類治療之系統或個體有效量之式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，由此治療該疾病或病症。在此類方法之某些實施例中，方法包括投與細胞或組織系統或人類或動物個體該化合物。在此類方法之某些實施例中，該疾病或病狀為代謝疾病、纖維化疾病、呼吸道疾病、發炎疾病或病症、皮膚性疾病或自體免疫疾病。在此類方法之某些實施例中，該疾病或病狀為哮喘、過敏性鼻炎、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、肺高動脈壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、I型糖尿病或II型糖尿病。 本文提供之另一態樣為式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)化合物，其用於治療由c-kit、PDGFRα、PDGFRβ或其組合介導之疾病，其中該疾病選自肥大細胞相關疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。在此態樣之某些實施例中，該疾病選自肥大細胞相關之疾病、呼吸道疾病、發炎性病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、肺動脈性高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。在其他實施例中，疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺高動脈壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。 定義 如本文所用之術語「烷基」係指飽和分支或直鏈烴。在某些實施例中，此類烷基視情況經取代。如本文所使用，術語「C1-C3烷基」、「C1-C4烷基」、「C1-C5烷基」、「C1-C6烷基」、「C1-C7烷基」及「C1-C8烷基」分別指含有至少1個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基。除非另有說明，否則烷基一般為C1-C6烷基。如本文所用之烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其類似基團。 如本文所用之術語「烷氧基」係指基團-ORa，其中Ra為如本文所定義之烷基。如本文所使用，術語「C1-C3烷氧基」、「C1-C4烷氧基」、「C1-C5烷氧基」、「C1-C6烷氧基」、「C1-C7烷氧基」及「C1-C8烷氧基」係指烷基部分含有至少1個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子的烷氧基。如本文所用之烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其類似基團。 如本文所用之術語「環烷基」係指飽和單環、稠合雙環、稠合三環、螺環或橋接多環環總成。如本文所使用，術語「C3-C5環烷基」、「C3-C6環烷基」、「C3-C7環烷基」、「C3-C8環烷基」、「C3-C9環烷基」及「C3-C10環烷基」係指該飽和單環、稠合雙環或橋接多環環總成含有環烷基至少3個且至多5、6、7、8、9或10個碳原子的環烷基。如本文所用之環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基及其類似基團。 如本文所用之術語「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)取代基。 如本文所用之術語「鹵烷基」或「鹵基取代之烷基」係指經一或多個如本文所定義之鹵基取代的如本文所定義之烷基。鹵基相同或不同。鹵烷基可為單鹵烷基、二鹵烷基或多鹵烷基，包括全鹵烷基。全鹵基-烷基係指所有氫原子均經鹵基原子置換的烷基。單鹵烷基可在烷基內具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵基烷基及多鹵烷基可在烷基內具有兩個或兩個以上相同鹵基原子或不同鹵基之組合。此類鹵烷基在本文中亦稱為「C1-C3鹵烷基」、「C1-C4鹵烷基」、「C1-C5鹵烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C7鹵烷基」及「C1-C8鹵烷基」，其中烷基相應地含有至少1個且至多3、4、5、6、7或8個碳原子。如本文所用之此類分支或直鏈鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。在某些實施例中，鹵烷基為三氟甲基。 如本文所用之術語「雜芳基」係指具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5-6員雜芳族單環、具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且其中至少一個環為芳族的8-10員稠合雙環、或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子且其中至少一個環為芳族的12-14員稠合三環。此類稠合雙環及三環環系統可稠合至一或多個芳基、環烷基或雜環烷基環。如本文所用之雜芳基之非限制性實例包括2-或3-呋喃基；1-、2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-異噻唑基；3-、4-或5-異噁唑基；2-、4-或5-噁唑基；4-或5-1,2,3-噁二唑基；2-或3-吡嗪基；1-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-、5-或6-噠嗪基；2-、3-或4-吡啶基；2-、4-、5-或6-嘧啶基；1-、2-或3-吡咯基；1-或5-四唑基；2-或5-1,3,4-噻二唑基；2-、4-或5-噻唑基；2-或3-噻吩基；2-、4-或6-1,3,5-三嗪基；1-、3-或5-1,2,4-三唑基；1-、4-或5-1,2,3-三唑基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并[g]異喹啉；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；1-、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、3-、4-、5-、6-、7-苯并[b]噻吩基；2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-苯并[b]氧呯；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8或9-咔唑基；3-、4-、5-、6-、7-或8-啉基；2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；1-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲哚嗪基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-啶基；1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-呸啶基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-啡啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-啡嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-啡噁嗪基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、4-、6-或7-喋啶基；2-、6-、7-或8-嘌呤基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-呋喃并[3,2-b]-哌喃基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基；2-、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基；1-、2-、3-、4-、5-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-鄰噁嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；2-、3-、4-或5-噻吩并[2,3-b]呋喃基及1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]啉基。 如本文所用之術語「雜原子」係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。 如本文所用之術語「雜環烷基」係指飽和3-6員單環烴環結構、飽和6-9員稠合二環烴環結構、或飽和10-14員稠合三環烴環結構，其中烴環結構之一個至四個環碳經一個至四個獨立地選自以下之基團置換：-O-、-NR-或-S-，其中R為氫、C1-C4烷基或胺基保護基。 如本文所使用之雜環烷基的非限制性實例包括吖丙啶基、吖丙啶-1-基、吖丙啶-2-基、吖丙啶-3-基、環氧乙烷基、環氧乙烷-2-基、環氧乙烷-3-基、硫雜環丙烷基、硫雜環丙烷-2-基、硫雜環丙烷-3-基、氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-4-基、硫雜環丁烷基、硫雜環丁烷-2-基、硫雜環丁烷-3-基、硫雜環丁烷-4-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-4-基、吡咯啶-5-基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫呋喃-5-基、四氫噻吩基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻吩-4-基、四氫噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氫哌喃基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-5-基、四氫哌喃-6-基、四氫硫代哌喃基、四氫硫代哌喃-2-基、四氫硫代哌喃-3-基、四氫硫代哌喃-4-基、四氫硫代哌喃-5-基、四氫硫代哌喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、嗎啉基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、嗎啉-5-基、嗎啉-6-基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-2-基、硫代嗎啉-3-基、硫代嗎啉-4-基、硫代嗎啉-5-基、硫代嗎啉-6-基、氧硫雜環己烷基、氧硫雜環己烷-2-基、氧硫雜環己烷-3-基、氧硫雜環己烷-5-基、氧硫雜環己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、氮雜環庚烷基、氮雜環庚烷-1-基、氮雜環庚烷-2-基、氮雜環庚烷-3-基、氮雜環庚烷-4-基、氮雜環庚烷-5-基、氮雜環庚烷-6-基、氮雜環庚烷-7-基、氧雜環庚烷基、氧雜環庚烷-2-基、氧雜環庚烷-3-基、氧雜環庚烷-4-基、氧雜環庚烷-5-基、氧雜環庚烷-6-基、氧雜環庚烷-7-基、硫雜環庚烷基、硫雜環庚烷-2-基、硫雜環庚烷-3-基、硫雜環庚烷-4-基、硫雜環庚烷-5-基、硫雜環庚烷-6-基、硫雜環庚烷-7-基、二氧雜環戊烷基、二氧雜環戊烷-2-基、二氧雜環戊烷-4-基、二氧雜環戊烷-5-基、硫噁烷基、硫噁烷-2-基、硫噁烷-3-基、硫噁烷-4-基、硫噁烷-5-基、二硫基、二硫-2-基、二硫-4-基、二硫-5-基、吡咯啉基、吡咯啉-1-基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吡咯啉-4-基、吡咯啉-5-基、咪唑啉基、咪唑啉-1-基、咪唑啉-3-基、咪唑啉-4-基、咪唑啉-5-基、咪唑啶基、咪唑基-1-基、咪唑基-2-基、咪唑基-3-基、咪唑基-4-基、咪唑基-4-基、吡唑啉基、吡唑啉-1-基、吡唑啉-3-基、吡唑啉-4-基、吡唑啉-5-基、吡唑啶基、吡唑基-1-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基、吡唑啶-5-基、六氫-1,4-二氮呯基、二氫呋喃基二氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、吡咯啶基-2-酮、哌啶基-3-酮 哌啶基-2-酮、哌啶基-4-酮及2H-吡咯基。 如本文所用之術語「可接受」就化合物、調配物、組合物或成分而言意謂對所治療個體的總體健康不產生持久的不利影響。 術語「投藥」或「投與」個體化合物意謂向需要治療的個體提供式(I)或式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物或溶劑合物。 如本文所用之術語「自體免疫疾病」或「自體免疫病症」指細胞不可控制地攻擊身體自身的組織及器官(自體免疫性)，產生發炎反應及其他嚴重症狀及疾病的疾病。自體免疫疾病之非限制性實例包括特發性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、免疫介導或1型糖尿病、免疫介導之絲球體腎炎、硬皮病、惡性貧血、脫髮、天疱瘡、尋常型天疱瘡、重症肌無力、發炎性腸疾病、克羅恩氏病(Crohn's disease)、牛皮癬、自體免疫甲狀腺疾病及橋本氏病(Hashimoto's disease)、橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、皮肌炎、肺出血腎炎徵候群(goodpasture syndrome)、假麻痹性重症肌無力、交感性眼炎、水晶體致病性葡萄膜炎、慢性侵襲性肝炎、原發性膽硬化、自體免疫溶血性貧血、維洛夫病(Werlof disease)、尋常性白斑、貝切特氏病(Behcet's disease)、膠原病、葡萄膜炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、自體免疫心肌炎、自體免疫肝疾病、自體免疫胃炎、天疱瘡、古立安-白瑞症候群(Guillain-Barre syndrome)及HTLV-1相關脊髓病。 如本文所用之術語「載劑」係指促進本文所述的化合物併入細胞或組織中之化合物或藥劑。 如本文所用之術語「共投藥」或「組合投藥」或其類似術語意欲涵蓋向單一患者投與所選治療劑，且意欲包括藥劑未必由相同投藥途徑或同時投與的治療療法。 如本文所用之術語「皮膚性疾病」或「皮膚性病症」係指皮膚病症。此類皮膚性病症包括(但不限於)皮膚之增生性或發炎性病症，諸如異位性皮膚炎、大皰性病症、膠原蛋白、接觸性皮炎濕疹、川崎氏病(Kawasaki Disease)、紅斑痤瘡、休格連-勞索徵候群(Sjogren-Larsso Syndrome)、光化性角化病、基底細胞癌及蕁麻疹。 如本文所用之術語「稀釋劑」係指在傳遞之前用於稀釋本文所述化合物的化合物。稀釋劑亦可用於穩定本文所述的化合物。 如本文所用之術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所述化合物足以在一定程度上減輕所治療疾病或病狀之一或多個症狀的投藥量。結果可為降低及/或減輕疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他想要的變化。舉例而言，對治療性用途而言，「有效量」為臨床上顯著減少疾病症狀所需之包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。適當的「有效」量在任何個別情況下可使用諸如劑量增加研究之技術來確定。 如本文所用之術語「增強」意謂在效能或持續時間方面增加或延長想要的作用。因此，就增強治療劑之作用而論，術語「增強」係指在效能或持續時間方面能夠增加或延長其他治療劑對系統之作用。如本文所用之「增強有效量」係指足以增強另一治療劑在想要系統中之作用之量。 如本文所用之術語「纖維化」或「纖維化疾病」係指繼急性或慢性發炎之後且與細胞及/或膠原蛋白異常累積相關之病狀，且包括(但不侷限於)個別器官或組織(諸如心臟、腎、關節、肺或皮膚)之纖維化，且包括諸如特發性肺纖維化及起因不明之纖維性肺泡炎的病症。 如本文所用之術語「發炎疾病或病症」係指特徵在於一或多個以下病徵之彼等疾病或病狀：疼痛(因產生有毒物質及刺激神經所致之痛)、熱(因血管舒張所致之灼熱)、發紅(因血管舒張及血流增加所致之皮膚的紅色)、腫脹(因流體之過量流入或限制性流出所致之腫瘤)及功能損失(功能喪失，可為部分或完全、暫時性或永久性)。發炎有許多形式且包括(但不限於)為一或多個以下者之發炎：急性、黏附性、萎縮性、黏膜炎性、慢性、硬變性、擴散性、播散性、滲出性、纖維素性、纖維性、病灶、肉芽腫、增生性、肥厚性、間質性、轉移性、壞死、閉塞性、實質性、塑性、產生性、增殖性、假膜性、膿性、硬化性、漿液纖維蛋白性、漿液性、簡單、特異性、亞急性、化膿性、毒性、外傷及/或潰瘍。發炎病症進一步包括(但不限於)影響以下之發炎病症：血管(多動脈炎、短暫關節炎)；關節(關節炎：結晶性、骨性、牛皮癬性、反應性、類風濕性、萊特氏(Reiter's))；胃腸道(疾病)；皮膚(皮炎)；或多個器官及組織(全身性紅斑狼瘡)。 如本文所用之術語「抑制」係指降低或抑止既定病狀、症狀或病症或疾病，或顯著降低生物活性或過程之基線活性。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受的」係指不消除本文所述化合物之生物活性或性質之物質，諸如載劑或稀釋劑。此類物質投與個體而不引起不希望的生物作用或以有害的方式與組合物所含之任何組分相互作用。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」包括任何溶劑、分散介質、包衣、界面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及其類似物及其組合，如熟習此項技術者所知(參見，例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company,1990，第1289-1329頁)。除非任何習知載劑與活性成分不相容，否則涵蓋其在治療組合物或醫藥組合物中之使用。 如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指對所投與之生物體不產生重大刺激且不消除本文所述化合物之生物活性及性質的化合物調配物。 如本文所用之術語「組合」或「醫藥組合」意謂由混合或組合超過一種活性成分而產生且包括活性成分之固定與非固定組合的產物。術語「固定組合」意謂活性成分(例如式(I)或式(II)化合物)及其他治療劑呈單一實體或劑量形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂活性成分(例如式(I)或式(II)化合物)及其他治療劑呈分開的實體形式不受特定時間限制地同時、並行或相繼投與患者，其中此類投藥使該2種化合物在患者體內達到治療有效程度。後者亦適用於混合療法，例如投與3種或3種以上活性成分。 如本文所用之術語「組合物」或「醫藥組合物」係指至少一種化合物(諸如本文提供之式(I)或式(II)化合物)與至少一種且視情況超過一種其他醫藥學上可接受之化學成分(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、稠化劑及/或賦形劑)之混合物。 如本文所用之術語「呼吸道疾病」係指影響涉及呼吸之器官(諸如鼻、咽喉、喉、氣管、支氣管及肺)之疾病。呼吸道疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外在)哮喘、非過敏性(內在)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹靈敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、二氧化碳過度通氣、兒童發作哮喘、成年發作哮喘、咳嗽變異哮喘、職業性哮喘、抗類固醇性哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫)、肺動脈性高血壓、間質肺纖維化及/或氣管發炎及囊腫性纖維化及低氧。 如本文所用之術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、猿、猴、牛、馬、羊、山羊、豬；兔、狗、貓、大鼠、小鼠、天竺鼠及其類似物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)禽類、魚及其類似物。個體時常為人類，且可為已診斷為需要針對本文揭示之疾病或病症治療的人類。 如本文所使用，若個體在生物學上、醫學上或在生活品質上自治療受益，則此類個體「需要」此類治療。 如本文所用之術語「c-kit抑制劑」係指抑制c-kit激酶之化合物。 如本文所用之術語「與c-kit活性相關之疾病或病症」係指與c-kit激酶相關之任何疾病病況。此類疾病或病症包括(但不限於)肥大細胞相關疾病、發炎疾病、呼吸道疾病、纖維化疾病、皮膚性疾病、代謝疾病及自體免疫疾病，僅舉例而言，諸如哮喘、皮炎、過敏性鼻炎、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、蕁麻疹、肺動脈性高血壓(PAH)、原發性肺高血壓(PPH)、皮膚病、糖尿病、I型糖尿病及II型糖尿病。 如本文所用之術語「PDGFR抑制劑」係指抑制PDGFR激酶之化合物。 如本文所用之術語「與PDGFR活性相關之疾病或病症」係指與PDGFR激酶相關之任何疾病病況。此類疾病或病症包括(但不限於)發炎疾病、呼吸道疾病、纖維化疾病、代謝疾病及自體免疫疾病，僅舉例而言，諸如哮喘、皮炎、過敏性鼻炎、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、類風濕性關節炎、多發性硬化症、肺高動脈壓及糖尿病。 如本文所用之術語「光學異構物」或「立體異構物」係指本發明之既定化合物可存在之各種立體異構組態中之任一種且包括幾何異構物。應瞭解，取代基可連接在碳原子之對掌性中心處。術語「對掌性」係指具有不可重疊至其鏡像搭配物上之性質的分子，而術語「非對掌性」係指可重疊至其鏡像搭配物上之分子。因此，本發明包括化合物之對映異構物、非對映異構物或外消旋物。「對映異構物」為彼此互為不可重疊之鏡像的一對立體異構物。一對對映異構物之1：1混合物為「外消旋」混合物。適當時，該術語用於指定一種外消旋混合物。「非對映異構物」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不互為鏡像之立體異構物。絕對立體化學根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統規定。若化合物為純對映異構物，則各對掌性碳的立體化學可由R或S來規定。絕對組態未知的解析化合物可視其在鈉D線之波長下使平面偏振光轉動之方向(右旋或左旋)而指定為(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一或多個不對稱中心或軸，且因此可產生在絕對立體化學方面可定義為(R)-或(S)-之對映異構物、非對映異構物及其他立體異構形式 如本文所用之術語本發明化合物之「治療有效劑量」係指本發明化合物之量將引發個體產生生物或醫學反應，例如降低或抑制酶或蛋白質活性、或改善症狀、減輕病狀、減緩或延遲疾病進展、或預防疾病等。在一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物之量在投與個體時有效產生以下作用之量：(1)至少部分地減輕、抑制、預防及/或改善(i)由c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶介導或(ii)與c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶活性相關、或(iii)特徵在於c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之活性(正常或異常)的病狀、或病症或疾病；或(2)降低或抑制c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之活性；或(3)降低或抑制c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之表現。在另一個非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明化合物在投與細胞或組織或非細胞生物材料或培養基時有效產生以下作用之量：至少部分地降低或抑制c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之活性；或至少部分地降低或抑制c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶之表現。 如本文所用之術語「治療」係指在預防上及/或治療上減輕、防治或改善疾病或病狀症狀、預防其他症狀、改善或預防症狀之潛在代謝病因、抑制疾病或病狀、阻滯疾病或病狀發展、減輕疾病或病狀、引起疾病或病狀退化、減輕由疾病或病狀引起的病狀、或停止疾病或病狀之症狀的方法。 另外，在一個實施例中，如本文所用之術語「治療」任何疾病或病症係指改善疾病或病症(亦即減緩或阻滯或減少疾病或其臨床症狀中之至少一者的發展)。在另一個實施例中，「治療」係指減輕或改善至少一個身體參數，包括患者可能無法辨別的參數。在又一個實施例中，「治療」係指在身體上(例如穩定可辨別的症狀)、生理學上(例如穩定身體參數)或在兩方面調節疾病或病症。在又一個實施例中，「治療」係指預防或延遲疾病或病症之發作或發展或進展。 本文提供之化合物名稱係使用ChemDraw Ultra 10.0(CambridgeSoft®)或JChem 5.3.1版(ChemAxon)來獲得。 除非另外規定，否則術語「本發明化合物」或「本文提供之化合物」係指式(I)及式(II)及其子式(諸如式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)及式(IIf))的化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物、立體異構物(包括非對映異構物及對映異構物)、互變異構物及同位素標記的化合物(包括氘取代)。本發明化合物進一步包含式(I)及式(II)(或其子式)化合物及其鹽之多晶型物。 除非本文另有說明或與上下文有明顯衝突，否則如本文所使用，本發明上下文(特別是申請專利範圍上下文)中所使用之術語「一(a/an)」、「該」及類似術語被解釋為涵蓋單數與複數。 除非本文另有說明或與上下文有明顯衝突，否則本文所述的所有方法均可以任何適合的順序進行。使用任何實例或本文提供之例示性語言(例如「諸如」)僅意欲更好地說明本發明，且不對另外主張之本發明範疇產生限制。 本文描述了本發明之各種列舉的實施例。應認識到，各實施例中所規定之特徵可與其他規定之特徵組合以提供本發明之其他實施例。 較佳實施例之說明 本文提供作為c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶抑制劑的化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構物。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在750至1000範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在500至750範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在250至500範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在100至250範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在75至100範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在50至75範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在25至50範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在10至25範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在7.5至10範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在5至7.5範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在2.5至5範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在1至2.5範圍內。本文提供之化合物的某些實施例的PDGFR抑制IC50與c-kit抑制IC50比率(IC50 PDGFR/IC50 c-kit)在0.95至2.5範圍內。 本文還提供包括此類化合物之醫藥組合物。本文進一步提供使用此類化合物及醫藥組合物治療與c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶相關之疾病及/或病症之方法。 本發明之c-kit激酶或c-kit及PDGFR激酶抑制劑為具有式(I)或式(II)結構之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L1為一鍵、-NH-或-C(O)NH-；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 在式(I)或式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物之某些實施例中，式(I)或式(II)化合物為具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)結構之化合物： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC=O)R4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 在式(I)或式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物之某些實施例中，式(I)或式(II)化合物為具有式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)、式(IIb)、式(Ic)、式(IIc)、式(Id)、式(IId)、式(Ie)、式(IIe)、式(If)或式(IIf)結構之化合物： 其中：m為1且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之該經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之該經取代之苯基、該具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、該具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，且各n獨立地選自1、2、3及4。 本文提供之式(I)或式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體，及醫藥組合物亦包括此等化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體，及醫藥組合物之所有適合的同位素變化形式。因此，本文給出之任何化學式均亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有本文給出之化學式所描繪的結構，但一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，分別諸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文定義之各種同位素標記化合物，例如存在諸如3H及14C之放射性同位素的同位素標記化合物，或存在諸如2H及13C之非放射性同位素的同位素標記化合物。此等同位素標記化合物適用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(用例如2H或3H)、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)(包括藥物或基質組織分佈檢定)，或適用於患者之放射性治療中。特定言之，可能尤其需要18F或標記化合物用於PET或SPECT研究。式(I)之同位素標記化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於隨附實例及製備中所述之製程的製程使用適當同位素標記試劑代替先前所用之非標記試劑來製備。 此外，經特定言之為氘(亦即2H或D)之較重同位素取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加活體內半衰期或減小劑量需求，或治療指數改良。應瞭解，在本上下文中將氘視作式(I)化合物之取代基。此較重同位素(特定言之為氘)之濃度可由同位素增濃因素界定。如本文使用之術語「同位素增濃因素」意謂同位素豐度與指定同位素之天然豐度之間的比率。若本發明化合物中之取代基指定為氘，則對於各指定氘原子，此化合物具有至少3500(在各指定氘原子下，52.5%氘併入)、至少4000(60%氘併入)、至少4500(67.5%氘併入)、至少5000(75%氘併入)、至少5500(82.5%氘併入)、至少6000(90%氘併入)、至少6333.3(95%氘併入)、至少6466.7(97%氘併入)、至少6600(99%氘併入)或至少6633.3(99.5%氘併入)之同位素增濃因素。 本發明之醫藥學上可接受之溶劑合物包括結晶溶劑可為經同位素取代之溶劑(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶劑合物。 本發明之化合物，亦即含有能夠充當氫鍵供體及/或受體之基團的式(I)與式(II)化合物可能夠與適合之共晶形成物形成共晶。此等共晶可藉由已知共晶形成程序自式(I)化合物製備。此等程序包括式(I)化合物與共晶形成物在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔融或以溶液形式接觸，及分離藉此形成之共晶。適合之共晶形成物包括WO 2004/078163中所述者。因此，本發明進一步提供包含式(I)及式(II)化合物之共晶。 製造式(I)或式(II)化合物之方法 下文實例中描述製備式(I)或式(II)化合物之通用程序。在所述反應中，最終產物中所需之反應性官能基(例如羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基)可加以保護以避免其在反應中所不期望之參與。可根據標準實務(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Chemistry」，John Wiley and Sons,1991)使用習知保護基。 在某些實施例中，本文提供之式(I)或式(II)化合物係如下製備為醫藥學上可接受之酸加成鹽：使游離鹼形式之式(I)或式(II)化合物與化學計量之量之適當的醫藥學上可接受之有機酸或無機酸或適合陰離子交換試劑反應。在其他實施例中，如下製備式(I)或式(II)化合物之醫藥學上可接受之鹼加成鹽：使游離酸形式之式(I)或式(II)化合物與化學計量之量之適當的醫藥學上可接受之有機鹼或無機鹼或適合離子交換試劑反應。此等反應通常在水中或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中進行。一般而言，實用時，需要使用非水介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。 或者，鹽形式之式(I)或式(II)化合物係使用起始物質或中間物之鹽來製備。在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物呈其他鹽形式，包括(但不限於)乙二酸鹽及三氟乙酸鹽。在某些實施例中，形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。 式(I)或式(II)化合物之此等醫藥學上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲酸鹽、乙酸酯、己二酸鹽、苯磺酸鹽(besylatye)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、丙酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯茶鹼鹽、萘磺酸鹽(例如2-萘磺酸鹽)、己酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、馬尿酸鹽(hippurate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、萘酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、焦麸胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、磺基水楊酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。 用以形成式(I)或式(II)化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的有機酸或無機酸包括(但不限於)氫溴酸、鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、丁二酸、順丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乙二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸、苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸(諸如2-萘磺酸)或己酸。 式(I)或式(II)化合物之此等醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)銨鹽、鋁鹽、精胺酸鹽、本乍生(benzathine)鹽、鈣、膽鹼鹽、銅鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、異丙胺鹽、膽酸鹽、二乙醇胺鹽、哌嗪鹽、鐵鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、銀鹽、鈉鹽、緩血酸胺鹽及鋅鹽。 用以形成式(I)或式(II)化合物之某些醫藥學上可接受之鹼加成鹽的有機鹼或無機鹼包括(但不限於)衍生自銨鹽及週期表第I行至第XII行之金屬的鹽，或衍生自一級胺、二級胺及三級胺、取代胺(包括天然存在之取代胺、環胺)的鹽、鹼離子交換樹脂及其類似物。 在某些實施例中，本文提供之游離酸或游離鹼形式之式(I)或式(II)化合物分別自相應鹼加成鹽或酸加成鹽製備。舉例而言，藉由以適合鹼(僅舉例而言，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類.似物)處理將酸加成鹽形式之式(I)化合物轉化為相應游離鹼。舉例而言，藉由以適合酸(僅舉例而言，鹽酸)處理將鹼加成鹽形式之式(I)化合物轉化為相應游離酸。 其他適合鹽之清單可例如見於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；及「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」，Stahl及WermutH(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002。 在某些實施例中，如下自式(I)或式(II)化合物之N-氧化物製備未氧化形式之式(I)或式(II)化合物：在適合的惰性有機溶劑(僅舉例而言，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或其類似物)中，在0℃至80℃下，以還原劑(僅舉例而言，硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或其類似物)處理。 在某些實施例中，使用一般技術者已知之方法將式(I)或式(II)化合物製備為經保護之衍生物。適用於產生保護基及其移除之技術的詳細描述可見於T.W.Greene,「Protecting Groups in Organic Chemistry」第3版，John Wiley and Sons,Inc.,1999。 在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物係製備或形成為溶劑合物(例如水合物)。在某些實施例中，藉由使用諸如二氧雜環己烯(dioxin)、四氫呋喃或甲醇之有機溶劑，自水性/有機溶劑混合物再結晶來製備式(I)或式(II)化合物之水合物。 此外，本發明之化合物(包括其鹽)亦可以其水合物形式獲得或包括用於其結晶之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或故意地與醫藥學上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲包括溶劑化形式與非溶劑化形式。術語「溶劑合物」係指本發明化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子之分子複合物。此等溶劑分子為醫藥技術中常用之已知對接受者無害的溶劑分子，例如水、乙醇及其類似物。術語「水合物」係指溶劑分子為水之複合物。 本發明之化合物(包括其鹽、水合物且溶劑合物)可固有地或故意地形成多晶型物。 本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類似物)均可以外消旋或對映異構性增濃，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態存在。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)-或(S)-組態中具有至少50%對映異構過量、至少60%對映異構過量、至少70%對映異構過量、至少80%對映異構過量、至少90%對映異構過量、至少95%對映異構過量或至少99%對映異構過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基若可能則可以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。 因此，如本文所用，本發明之化合物可呈以下形式：一種可能異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物，例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體，非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物。 異構體之任何所得混合物均可基於組成之物理化學差異分離成純或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶來分離。 最終產物或中間物之任何所得外消旋體均可藉由已知方法(例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映鹽，及釋放光學活性酸性或鹼性化合物)解析成光學對映體。特定言之，鹼性部分因此可用以將本發明化合物解析成其光學對映體，例如藉由將與以下各者形成之鹽分步結晶來達成：光學活性酸，例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物亦可藉由對掌性層析，例如高壓液相層析(HPLC)使用對掌性吸附劑來解析。 在某些實施例中，將式(I)或式(II)化合物製備為其個別立體異構體。在其他實施例中，如下將本文提供之式(I)或式(II)化合物製備為其個別立體異構體：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成一對非對映異構化合物、分離非對映異構體及回收光學純對映異構體。在某些實施例中，使用式(I)或式(II)化合物之共價非對映體衍生物，或藉由使用可分離複合物(例如晶體非對映體鹽)來進行對映異構體之解析。非對映異構體具有獨特物理性質(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且藉由利用此等不相似來輕易分離。在某些實施例中，藉由層析或藉由分離/解析技術基於溶解度差異來分離非對映異構體。接著藉由不會引起外消旋作用之任何實用方式來回收光學純對映異構體，以及解析劑。適用於將化合物之立體異構體自其外消旋混合物解析之技術的較詳細描述可見於Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,「Enantiomers,Racemates and Resolutions」，John Wiley And Sons,Inc.,1981。 根據本發明可獲得之異構體混合物可以熟習此項技術者已知之方式分離成個別異構體；非對映異構體可如下分離：在多相溶劑混合物之間分配、再結晶及/或層析分離(例如矽膠層析分離)或藉由例如逆相管柱中等壓力液相層析，且外消旋體可如下分離：例如與光學純成鹽試劑形成鹽及分離如此可獲得之非對映異構體混合物，例如藉助於分步結晶或藉由光學活性管柱材料層析來達成。 視起始物質及程序之選擇而定，本發明化合物之某些實施例係以一種可能異構體或其混合物形式存在，例如以純光學異構體或異構體混合物(諸如外消旋體及非對映異構體混合物)形式存在，視不對稱碳原子之數目而定。本發明意謂包括所有此等可能異構體，包括外消旋混合物、非對映異構體混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成組元或對掌性試劑來製備或使用習知技術來解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。若化合物含有經二基取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。意欲包括所有互變異構形式。 藉由本文所述且如實例中所說明之方法製造式(I)或式(II)化合物。中間物及最終產物可根據標準方法，例如使用層析法、分配法、(再)結晶及其類似方法來處理及/或純化。本發明亦關於彼等形式之方法，其中將可以任何製程階段之中間物形式獲得之化合物用作起始物質且進行其餘製程步驟，或其中起始物質在反應條件下形成或以衍生物形式使用，例如以保護形式或以鹽形式使用，或可藉由本發明之方法獲得的化合物係在製程條件下製得且進一步就地加工。所有用以合成本發明化合物之起始物質、構築嵌段、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及催化劑均為市售或者可藉由一般技術者已知之有機合成方法來製造。 在反應流程(I)-(IV)中說明用以製造本發明化合物之合成流程之非限定性實例。R1、R20、R11及R2基團如本文所定義。 流程(I)說明藉由使胺與羧酸在鹼及偶合試劑存在下偶合來合成式(I)化合物。僅舉例而言，偶合試劑為HATU且鹼為二異丙基乙胺。 流程(II)說明藉由使胺與羧酸在鹼及偶合試劑存在下偶合來合成式(II)化合物。僅舉例而言，偶合試劑為HATU且鹼為二異丙基乙胺。 流程(III)說明藉由自相應N'-羥基甲脒及羧酸形成噁二唑來合成式(I)化合物。 流程(IV)說明藉由自相應N'-羥基甲脒及羧酸形成噁二唑來合成式(II)化合物。 本文提供之實例係供說明(但不限制)本文提供之式(I)或式(II)化合物，及此等化合物之製備。 藥理學及效用 蛋白質酪胺酸激酶(PTK)在調節多種細胞過程及維持控制細胞功能方面起著重要作用。蛋白激酶催化及調節磷酸化過程，藉以激酶反應於多種細胞外信號使磷酸基共價連接至蛋白質或脂質目標。此等刺激之實例包括激素、神經傳遞素、生長及分化因子、細胞週期事件、環境應力及營養應力。細胞外刺激可影響一或多種與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成控制及細胞週期調節有關之細胞反應。 許多疾病與蛋白激酶介導事件引發之異常細胞反應相關。此等疾病包括(但不限於)自身免疫疾病、發炎疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經病學疾病及神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、呼吸道疾病、過敏症及哮喘、阿茲海默氏症及激素相關疾病。 蛋白質-酪胺酸激酶之實例包括(但不限於)(a)酪胺酸激酶，諸如Irk、IGFR-1、Zap-70、Bmx、Btk、CHK(Csk同源激酶)、CSK(C端Src激酶)、Itk-1、Src(c-Src、Lyn、Fyn、Lck、Syk、Hck、Yes、Blk、Fgr及Frk)、Tec、Txk/Rlk、Abl、EGFR(EGFR-1/ErbB-1、ErbB-2/NEU/HER-2、ErbB-3及ErbB-4)、FAK、FGF1R(亦為FGFR1或FGR-1)、FGF2R(亦為FGR-2)、MET(亦為Met-I或c-MET)、PDGFR(α及β)、Tie-1、Tie-2(亦為Tek-1或Tek)、VEGFR1(亦為FLT-1)、VEGFR2(亦為KDR)、FLT-3、FLT-4、c-KIT、JAK1、JAK2、JAK3、TYK2、LOK、RET、TRKA、PYK2、ALK(退行性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase))、EPHA(1-8)、EPHB(1-6)、RON、Fes、Fer或EPHB4(亦為EPHB4-1)，及(b)及絲胺酸/蘇胺酸激酶，諸如Aurora、c-RAF、SGK、MAP激酶(例如MKK4、MKK6等)、SAPK2α、SAPK2β、Ark、ATM(1-3)、CamK(1-IV)、CamKK、Chk1及2(檢查點激酶(Checkpoint kinase))、CKI、CK2、Erk、IKK-I(亦為IKK-α或CHUK)、IKK-2(亦為IKK-β)、Ilk、Jnk(1-3)、LimK(1及2)、MLK3Raf(A、B及C)、CDK(1-10)、PKC(包括所有PKC亞型)、Plk(1-3)、NIK、Pak(1-3)、PDK1、PKR、RhoK、RIP、RIP-2、GSK3(α及β)、PKA、P38、Erk(1-3)、PKB(包括所有PKB亞型)(亦為AKT-1、AKT-2、AKT-3或AKT3-1)、IRAK1、FRK、SGK、TAK1及Tp1-2(亦為COT)。 磷酸化調控或調節多種細胞過程，諸如增殖、生長、分化、代謝、細胞凋亡、運動性、轉錄、轉譯及其他信號傳遞過程。已在許多疾病病況中觀察到異常或過量PTK活性，該等疾病病況包括(但不限於)良性及惡性增生性病症、由免疫系統不當活化引起之疾病及由神經系統不當活化引起之疾病。特定疾病及疾病病狀包括(但不限於)、自身免疫病症、同種異體移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、糖尿病性視網膜病、年齡相關之黃斑部變性所致之脈絡膜新生血管、牛皮癬、關節炎、骨關節炎、類風濕性關節炎、關節炎中之滑液血管翳入侵、多發性硬化、重症肌無力、糖尿病、糖尿病性血管病變、早產兒視網膜病、嬰兒血管瘤、非小細胞肺、膀胱癌及頭頸癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、胃癌及胰腺癌、牛皮癬、纖維化、類風濕性關節炎、動脈粥樣硬化、再狹窄、自體免疫疾病、過敏症、呼吸道疾病、哮喘、移植排斥反應、炎症、血栓形成、視網膜血管增生、發炎性腸疾病、克隆氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、骨骼疾病、移植物或骨髓移植物排斥反應、狼瘡、慢性胰腺炎、惡病質、敗血性休克、纖維增生性及分化性皮膚疾病或病症、中樞神經系統疾病、神經退化性疾病、與神經損傷有關之病症或病狀及繼腦部或脊髓損傷之軸突變性、急性或慢性癌症、眼部疾病、病毒感染、心臟病、肺病或腎病及支氣管炎。 酪胺酸激酶可廣泛分類為受體型(具有細胞外域、跨膜域及細胞內域)或非受體型(為完全細胞內)蛋白質酪胺酸激酶。酪胺酸激酶將ATP之未端磷酸酯轉移至蛋白質之酪胺酸殘基，藉此活化或不活化信號轉導路徑。許多此等激酶之不當或不受控制之活化(異常蛋白質酪胺酸激酶活性)例如藉由過表現或突變來引起不受控制之細胞生長。已發現在涉及眾多病原病狀(包括(但不限於)免疫調控、炎症或增生性病症，諸如癌症)之細胞信號傳遞路徑中涉及許多蛋白質酪胺酸激酶(不論是受體酪胺酸激酶或非受體酪胺酸激酶)。c-Kit 肥大細胞為源自表現CD34、c-kit及CD13抗原之造血幹細胞之特定子集的組織元件。肥大細胞之特徵在於其不僅關於組織位置及結構而且關於功能性及組織化學程度之異質性。不成熟的肥大細胞祖細胞在血流中循環且分化成各種組織。此等分化及增殖過程受細胞激素影響，一種重要的細胞激素為幹細胞因子(SCF)，亦稱為c-Kit配位體、Steel因子或肥大細胞生長因子。幹細胞因子受體係由原致癌基因c-kit編碼，該原致癌基因在造血祖細胞、肥大細胞、性細胞、Cajal間質細胞(ICC)及一些人類腫瘤中表現，且亦由非造血細胞表現。 亦稱作c-Kit配位體之幹細胞因子(SCF)為人類肥大細胞生長及功能之主要調節因子。SCF受體(c-kit受體)為III型跨膜受體蛋白酪胺酸激酶，其反應於SCF結合來起始細胞生長及增殖信號轉導級聯。SCF接合c-kit受體誘導其二聚，接著誘導其轉磷酸化，引起各種細胞質內基質之募集及活化。此等活化基質誘導多種造成細胞增殖及活化之細胞內信號傳遞路徑。已知此等蛋白質涉及許多細胞機制，在破壞之情況下，引起諸如異常細胞增殖及遷移以及炎症之病症。 肥大細胞、SCF及c-kit受體之間的關係討論於以下參考文獻中、Huang,E.等人，「The hematopoietic growth factor KL is encoded by the Sl locus and is the ligand of the c-kit receptor,the gene product of the W locus」，Cell,63,225-233,1990；Zsebo,K.M.等人，「Stem cell factor is encoded at the Sl locus of the mouse and is the ligand for the c-kit tyrosine kinase receptor」，Cell,63,213-224,1990；Zhang,S.等人，「Cytokine production by cell cultures from bronchial subepithelial myofibroblasts」，J.Pathol.,180,95-10,1996；Zhang,S.等人，「Human mast cells express stem cell factor」，J.Pathol.,186,59-66,1998；Kassel,O.等人，「Up and down-regulation by glucocorticoids of the constitutive expression of the mast cell growth factor stem cell factor by human lung fibroblasts in culture」，Mol.Pharmacol.,54,1073-1079,1998；Kassel,O.等人，「Human bronchial smooth muscle cells in culture produce Stem Cell Factor」，Eur.Respir.J.,13,951-954,1999；Kassel,O.等人，「The Stem Cell Factor,Stem cell factor,its Properties and Potential Role in the Airways」，Pulmonary Pharmacology & Therapeutics」，14,227-288,2001；de Paulis,A.等人，「Stem cell factor is localized in,released from,and cleaved by human mast cells」，J.Immunol.,163,2799-2808,1999；Mol,C.D.等人，「Structure of a c-kit product complex reveals the basis for kinase transactivation」，J.Biol.Chem.,278,31461-31464,2003；Iemura,A.等人，「The c-kit ligand,stem cell factor,promotes mast cell survival by suppressing apoptosis」，Am.J.Pathol.,144,321-328,1994；Nilsson,G.等人，「Stem cell factor is a chemotactic factor for human mast cells」，J.Immunol.,153,3717-3723,1994；Meininger,C.J.等人，「The c-kit receptor ligand functions as a mast cell chemoattractant」，Blood,79,958-963,1992，及Kinashi,T.等人，「Steel factor and c-kit regulate cell-matrix adhesion」，Blood,83,1033-1038,1994。 以下參考文獻討論c-kit信號傳遞路徑及其與各種下游路徑之關係及與肥大細胞相關之疾病的關係、Thommes,K.等人，「Identification of Tyr-703 and Tyr-936 as the primary association sites for Grb2 and Grb7 in the c-Kit/stem cell factor receptor」，Biochem.,J.341,211-216,1999；Ishizuka,T.等人，「Stem cell factor augments Fc epsilon RI-mediated TNF-alpha production and stimulates MAP kinases via a different pathway in MC/9 mast cells」，J.Immunol.,161,3624-3630,1998；Timokhina,I.等人，「Kit signaling through PI 3-kinase and Src kinase pathways：an essential role for Rac1 and JNK activation in mast cell proliferation」，EMBO J.,17,6250-6262,1998；Tang,B.等人，「Tec kinase associates with c-kit and is tyrosine phosphorylated and activated following stem cell factor binding」，Mol.Cell.Biol.,14,8432-8437,1994，及Ueda,S.等人，「Critical roles of c-Kit tyrosine residues 567 and 719 in stem cell factor-induced chemotaxis：contribution of src family kinase and PI3-kinase on calcium mobilization and cell migration」，Blood,99,3342-3349,2002。 肥大細胞為過敏性炎症中之主要效應細胞。肥大細胞亦涉及其他病原過程，諸如急性炎症及纖維化。患者組織中存在之肥大細胞牽涉或有助於疾病生成，諸如自體免疫疾病(多發性硬化、類風濕性關節炎、發炎性腸病(IBD))、過敏性疾病(過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性徵候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎及蟲咬皮膚炎症及支氣管哮喘)、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、乳癌、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤及肥大細胞增多症、發炎疾病、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、大腸急躁症(IBS)、CNS病症及間質性膀胱炎。在此等疾病中，肥大細胞藉由釋放分成以下三組之不同蛋白酶與介體之混合物來參與組織破壞、預形成顆粒締合介體(組胺、蛋白聚糖及中性蛋白酶)、脂質產生介體(前列腺素、血栓素及白三烯)，及各種細胞激素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、TNF-α、GM-CSF、MIP-Lα、MIP-1β、MIP-2及IFN-γ)。活化肥大細胞釋放介體(TNF-α、組胺、白三烯、前列腺素等)以及蛋白酶之可i)誘發炎症及血管舒張及ii)參與組織破壞過程。 另外，肥大細胞活化誘發不同效應反應，諸如分泌過敏性介體、蛋白酶、趨化因子，諸如MCP-1及RANTES、白三烯、前列腺素及神經營養因子；及誘發細胞激素基因轉錄(IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、TNF-α及GM-CSF)。此等介體藉由其對內皮細胞、平滑肌細胞及纖維母細胞及對細胞外基質之作用及藉由募集其他炎性細胞來有助於產生哮喘表型。 哮喘之特徵在於氣流阻塞、支氣管高反應性及氣管炎症。氣管炎症為產生及延續哮喘之主要因素。在過敏性哮喘中，認為過敏原藉由誘發引起產生過敏原特異性IgE之T-淋巴細胞介導反應(TH2)來起始炎性過程。IgE結合於肺肥大細胞上之其高親和力受體FcεRI，從而引發I型(IgE介導)立即過敏反應。因此，肥大細胞在哮喘中起作用。 諸如應力、外傷、感染及神經傳遞素之不同刺激對肥大細胞之活化亦參與導致CNS病症之化學不平衡之惡化。更特定言之，肥大細胞脫顆粒係由常見神經傳遞素(諸如神經調壓素、生長抑素、P物質及乙醯膽鹼)、生長因子或存活因子(特別是諸如NGF)刺激。涉及對此等刺激之反應的肥大細胞可為腦部肥大細胞，以及釋放其最終達至感官神經元、運動神經元或腦神經元之血流中顆粒內容物之其他肥大細胞。在肥大細胞活化之後，釋放之顆粒釋放各種能夠調控及改變神經傳遞及神經元存活之因子。在此等因子中，因為已觀察到血清素在降低之患者中提高游離血清素之含量，所以血清素為重要的。或者，血清素之突然爆發之後為血清素不足階段，從而引起疼痛及偏頭痛。因此，咸信肥大細胞以自分泌或旁分泌方式加重神經傳遞解制。舉例而言，焦慮或應力誘發之神經傳遞素(諸如血清素)釋放活化肥大細胞，其又釋放其顆粒內容物，進一步有助於腦部化學不平衡，從而引起CNS病症。 肥大細胞釋放之其他介體可分成血管活性神經傳遞素、疼痛性神經傳遞素、促炎性神經傳遞素及其他神經傳遞素。總而言之，此等因子能夠誘發神經元活性紊亂，而不論其為感官神經元、運動神經元或CNS神經元。另外，罹患肥大細胞增多症之患者比正常群體更傾向於產生CNS病症。此可由存在c-kit受體活化突變來解釋，該等突變誘發肥大細胞脫顆粒及因子爆發，從而促使化學不平衡及神經傳遞變化。 不同藥物(包括(但不限於)柳酸衍生物、嗎啡鹼衍生物、類鴉片、海洛因、苯丙胺、酒精、菸鹼、鎮痛藥、麻醉劑及抗焦慮藥)對肥大細胞之活化引起肥大細胞脫顆粒，其參與造成毒品習慣及戒斷症候群之化學不平衡的惡化。在肥大細胞活化之後，釋放之顆粒釋放各種能夠調控及改變神經傳遞之因子。此等因子中有嗎啡鹼，其結合或儲存於肥大細胞顆粒中。菸草煙霧亦誘發自犬齒肥大細胞釋放介體且調控引起哮喘之前列腺素產生。另外，罹患肥大細胞增多症之患者比正常群體更傾向於產生物質使用病症。此可由存在c-kit受體活化突變來解釋，該等突變誘發肥大細胞脫顆粒及因子爆發，從而促使化學不平衡及神經傳遞變化。 肥大細胞亦已鑑別為涉及或有助於藥物依賴性及戒斷症狀。 各種疾病中肥大細胞、SCF及c-kit激酶之間的關係討論於以下參考文獻中、Oliveira等人，「Stem Cell Factor：A Hemopoietic Cytokine with Important Targets in Asthma」，Current Drug Targets,2：313-318,2003；Puxeddu等人，「Mast cells in allergy and beyond」，The International Journal of Biochemistry & Cell Biology,35：1601-1607,2003；Rottem等人，「Mast cells and autoimmunity」，Autoimmunity Reviews,4：21-27,2005；Woolley,D.E.等人，「The mast cell in inflammatory arthritis」，N.Engl.J.Med.,348：1709-1711,2003；Benoist,C.等人，「Mast cells in autoimmune disease」，Nature,420：875-878,2002；Nigrovic,P.A.等人，「Mast cells in inflammatory arthritis」，Arthritis Res.Ther.,7：1-11,2005；Wang,H.W.等人，「Mast cell accumulation and cytokine expression in the tight skin mouse model of scleroderma」，Exp.Dermatol.,14,295-302,2005；Olsson,N.等人，「Demonstration of mast cell chemotactic activity in bronchoalveolar lavage fluid collected from asthmatic patients before and during pollen season」，J.Allergy Clin.Immunol.,105,455-461,2000；Ma,Y.等人，「Indolinone derivatives inhibit constitutively activated KIT mutants and kill neoplastic mast cells」，J.Invest.Dermatol.,114,392-394,2000；Kobayashi,Y.等人，「Mst Cells as a Target of Rheumatoid Arthritis Treatment」，Jpn.J.Pharmacol.,7-11,2002，及Al-Muhsen,S.Z.等人，「The expression of stem cell factor and c-kit receptor in human asthmatic airways」，Clin.Exp.Allergy,34,911-916,2004。 另外，投與c-kit抑制劑來治療哮喘及關節炎呈現於以下參考文獻中：Takeuchi等人，「STI571 inhibits growth and adhesion of human mast cells in culture」，Journal of Leukocyte Biology,74：1026-1034,2003；Berlin等人，「Treatment of Cockroach Allergen Asthma Model with Imatinib Attenuates Airway Responses」，American Journal of Respiratory and Critical care Medicine,171：35-39,2005；Ekland等人，「Treatment of rheumatoid arthritis with imatinib mesylate：clinical improvement in three refractory cases」，Annals of Medicine,35：362-367,2003；Miyachi等人，「Efficacy of imatinib mesylate(STI571)treatment for a patient with rheumatoid arthritis developing chronic myelogenous leukemia」，Clinical Rheumatology,22：329-332,2003；Juurikivi等人，「Inhibition of c-kit tyrosine kinase by imatinib mesylate induces apoptosis in mast cells in rheumatoid synovial：a potential approach to the treatment of arthritis」，Ann.Rheum.Dis.,64：1126-1131,2005；Wolf,A.M.,等人，「The kinase inhibitor imatinib mesylate inhibits TNF-alpha production in vitro and prevents TNF-dependent acute hepatic inflammation」，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.102：13622-13627,2005；Leath等人，「Novel and emerging therapies for asthma」，Drug Discovery Today,10(23/24)：1647-1655,2005；Berlin等人，「Inhibition of SCF attenuates peribronchial remodeling in chronic cockroach allergen-induced asthma」，Laboratory Investigations,86：557-565,2006；Paniagua等人，「Selective tyrosine kinase inhibition by imatinib mesylate for the treatment of autoimmune arthritis」，The Journal of Clinical Investigation,116(10)：2633-2642,2006；Wenzel等人，「Update in Asthma」，American Journal of Respiratory and Critical care Medicine,173：698-706,2006；Chaudhary等人，「Pharmacological Differentiation of Inflammation and Fibrosis in the Bleomycin Model」，American Journal of Respiratory and Critical care Medicine,173：769-776,2006,及Reber等人，「Review：Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases」，European Journal of Pharmacology,533：327-340,2006。 c-kit受體活性在正常細胞中受到調節，且此c-kit基因產物之正常功能活性對於維持正常造血、黑素生成、配子生成(genetogensis)及肥大細胞生長及分化重要。c-kit激酶活性之抑制使肥大細胞生長及分化減少且因此介導與肥大細胞相關之疾病及/或病狀，諸如自體免疫疾病、多發性硬化、類風濕性關節炎、發炎性腸病(IBD)、呼吸疾病、過敏性疾病、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、過敏性症候群、蕁麻疹、血管性水腫、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎及蟲咬皮膚發炎、支氣管哮喘、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、乳癌、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤及肥大細胞增多症、發炎疾病、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、大腸急躁症(IBS)、CNS及間質性膀胱炎。 c-kit激酶除在正常細胞生理活性中重要外，亦在某些人類癌症之生物方面起作用，且不受調節之c-kit激酶活性涉及人類癌症之發病機制及某些腫瘤類型。c-kit介導之腫瘤細胞生長之增殖可因c-kit多肽之特異性突變造成配位體獨立活化或因受體之自分泌刺激而發生。在前一情況下，在SCF結合不存在下引起c-kit激酶活性之組成性活化之突變涉及惡性人類癌症，包括生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、胃腸基質腫瘤、小細胞肺癌、黑色素瘤、乳癌、急性骨髓性白血病、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤及肥大細胞增多症。 評估c-kit抑制劑及PDGFR抑制劑功效之增殖檢定示於Kuriu等人，「Proliferation of human myeloid leukemia cell line associated with the tyrosine-phosphorylation and activation of the proto-oncogene c-kit product」，Blood,78(11)：2834-2840,1991；Heinrich等人，「Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI571,a selective tyrosine kinase inhibitor」，Blood,96(3)：925-932,2000；Buchdunger等人，「AbI Protein-Tyrosine Kinase Inhibitor STI571 Inhibits In Vitro Signal Transduction Mediated by c-Kit and Platelet-Derived Growth Factor Receptors」，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,295(1)：139-145,2000；及Smolich等人，「The antiangio-genic protein kinase inhibitors SU5416 and SU6668 inhibit the SCF receptor(c-kit)in a human myeloid leukemia cell line and in acute myeloid leukemia blasts」，Blood,97(5)：1413-1421,2001。此檢定使用MO7e細胞，其為人類前巨核細胞白血病細胞株，依賴SCF增殖。此等參考文獻與Berlin等人、Ekland等人及Miyachi等人(上文引用)組合顯示經由此增殖檢定篩選之c-kit激酶抑制劑稍後見於治療類風濕性關節炎及哮喘。 另外，稍後發現最初基於Ba/F3細胞及Ba/F3產生細胞(參見WO 2004/01903)使用增殖檢定經評估作為c-kit抑制劑之功效的化合物有效治療肥大細胞腫瘤及哮喘(參見Bellamy F.等人，「Pharmacokinetics of masitinib in cats」，Vet.Res.Commun.,2009年6月16日(epub)；Hahn K.A.等人，「Mastinib is safe and effective for treatment of canine mact cell tumours',J.Vet.Intern.Med.,22,1301-1309,2008及Humbert M.等人，「Mastinib,ac-kit/PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor,improves disease control in severe corticosteroid-dependent asthmatics」，64,1194-1201,2009。 c-kit受體對PDGF受體及對CSF-1受體(c-Fms)具有實質同源性。血小板源性生長因子(PDGF)受體家族 PDGF(血小板源性生長因子)為通常出現之生長因子，其在正常生長與病理學細胞增殖中均起到重要作用。舉例而言，諸如在致癌作用中及在血管平滑肌細胞疾病中，例如在動脈粥樣硬化與血栓形成中所觀察到。PDGF生長因子家族係由PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C及PDGF-D組成，其形成結合於蛋白質酪胺酸激酶受體PDGFR-α及PDGFR-β之同源或異源二聚體(AA、AB、BB、CC、DD)。因為單體形式無活性，所以生長因子二聚化為激酶活化之先決條件。當結合產生三種可能受體組合(PDGFR-αα、PDGFR-ββ及PDGFR-αβ)時，兩種受體同功異型物二聚化。生長因子AA僅結合於-αα，生長因子BB可與-αα、-ββ及-αβ結合，生長因子CC及AB與-αα及-αβ特異性相互作用，且生長因子DD結合於-ββ。PDGF受體在造血及非造血細胞之維持、生長及發育中起到重要作用。 PDGFR信號傳遞之關鍵下游介體為Ras/致裂物質活化蛋白激酶(MAPK)、PI-3激酶及磷脂酶-γ(PLCγ)路徑。MAPK家族成員藉由將目標分子(轉錄因子及其他激酶)磷酸化來調節各種生物功能，因此有助於調節諸如增殖、分化、細胞凋亡及免疫反應之細胞過程。PI-3激酶活化產生PIP3，其用作第二信使以活化下游酪胺酸激酶Btk及Itk、Ser/Thr激酶PDK1及Akt(PKB)。Akt活化涉及存活、增殖及細胞生長。活化之後，PLCγ水解其受質PtdIns(4,5)P2且形成兩種二級信使，即二醯基甘油及Ins(1,4,5)P3，其刺激諸如增殖、血管生成及細胞運動之細胞內過程。 PDGFR表現於早期幹細胞、肥大細胞、骨髓細胞、間充質細胞及平滑肌細胞上。通常作為Tel、Huntingtin相互作用蛋白(HIP1)或Rabaptin5之易位搭配物，僅PDGFR-β牽涉骨髓白血病。PDGFR-α激酶域之活化突變係與胃腸基質腫瘤(GIST)相關。 本文提供之式(I)及式(II)化合物之某些實施例抑制PDGF受體(PDGFRα及PDGFRβ)活性及c-kit激酶活性，且適用於治療反應於PDGF受體激酶抑制之疾病。因此，本文提供之某些式(I)及式(II)化合物適用於治療腫瘤疾病，諸如神經膠質瘤、肉瘤、前列腺腫瘤、小細胞肺癌及結腸腫瘤、乳房腫瘤及卵巢腫瘤。另外，本文提供之式(I)及式(II)化合物之某些實施例適用於治療諸如血栓形成、牛皮癬、硬皮病、纖維化、哮喘、代謝疾病及嗜伊紅血球過多之病症。本文提供之式(I)及式(II)化合物亦有效抵抗與血管平滑肌細胞遷移及增殖相關之疾病，諸如再狹窄及動脈粥樣硬化。 患有閉塞性細支氣管炎(OB)、同種異體肺移植物慢性排斥反應之患者經常展示支氣管肺泡灌洗液之PDGF濃度升高。在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物在治療作為移植結果出現之病症(例如同種異體移植，特定言之組織排斥反應，諸如閉塞性細支氣管炎(OB))中顯示適用作用。 在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物適用於保護幹細胞，例如以抗擊化學治療劑(諸如5-氟尿嘧啶)之血中毒作用。 本文提供之式(I)及式(II)化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物為c-kit激酶活性之抑制劑或為c-kit激酶活性及PDGFR(α及β)激酶活性之抑制劑。在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物為c-kit激酶活性及PDGFR(α及β)激酶活性之抑制劑。在其他實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物為任一c-kit激酶活性之抑制劑。本文提供之此等式(I)及式(II)化合物，及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物適用於治療c-kit激酶或c-kit及PDGFR(α及/或β)激酶有助於疾病或病症之病理學及/或症狀學的疾病或病症。此等疾病或病症包括(但不限於)肥大細胞相關疾病、發炎疾病、呼吸道疾病、過敏症病症、纖維化疾病、代謝疾病、自體免疫疾病、CNS相關病症、一神經退化性病症、神經病學的疾病、神經病學疾病、移植物抗宿主疾病、疼痛病狀、贅生性病症、心血管疾病及癌症。 此等疾病之非限定性實例包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、支氣管哮喘、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、肺動脈性高血壓(PAH)、特發性動脈性高血壓(IPAH)、原發性肺高血壓(PPH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、血細胞減少症(僅舉例而言，貧血、白血球減少症、嗜中性球減少症、血小板減少、粒性白細胞減少症、全部血球減少症(pancytoia)及特發性血小板減少性紫癜)、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、淋巴瘤(僅舉例而言，B細胞及T細胞淋巴瘤)、脊髓發育不良症候群、乳癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、卵巢癌、人類腺樣囊性癌症、非小細胞肺癌、分泌性乳癌瘤、先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病轉移、癌症相關疼痛、神經母細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨轉移、乳腺腫瘤、腎、肺、前列腺、胰腺、結腸、卵巢、甲狀腺、結腸直腸腫瘤、神經元腫瘤、子宮腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、神經膠質瘤、肉瘤、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、肥大細胞增多症、骨質疏鬆症、嗜伊紅血球過多、再狹窄、動脈粥樣硬化、過敏性症候群、血管性水腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎、蟲咬皮膚炎症、CNS病症及間質性膀胱炎。 在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物適用於治療c-kit激酶有助於疾病或病症之病理學及/或症狀學的疾病或病症。此等疾病之非限定性實例包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、支氣管哮喘、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、血細胞減少症(僅舉例而言，貧血、白血球減少症、嗜中性球減少症、血小板減少、粒性白細胞減少症、全部血球減少症及特發性血小板減少性紫癜)、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、淋巴瘤(僅舉例而言，B細胞及T細胞淋巴瘤)、脊髓發育不良症候群、乳癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、卵巢癌、人類腺樣囊性癌症、非小細胞肺癌、分泌性乳癌瘤、先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病轉移、癌症相關疼痛、神經母細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨骼轉移、乳腺腫瘤、腎、肺、前列腺、胰腺、結腸、卵巢、甲狀腺、結腸直腸腫瘤、神經元腫瘤、子宮的腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、神經膠質瘤、肉瘤、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、肥大細胞增多症、骨質疏鬆症、嗜伊紅血球過多、再狹窄、動脈粥樣硬化、過敏性症候群、血管性水腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎、蟲咬皮膚炎症、CNS病症及間質性膀胱炎。 在某些實施例中，本文提供之式(I)及式(II)化合物及其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物適用於治療c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶有助於疾病或病症之病理學及/或症狀學的疾病或病症。此等疾病之非限定性實例包括哮喘、過敏性鼻炎、過敏性竇炎、支氣管哮喘、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、肺動脈性高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、蕁麻疹、皮膚病、異位性皮膚炎、過敏性接觸性皮炎、糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、類風濕性關節炎、多發性硬化、血細胞減少症(僅舉例而言，貧血、白血球減少症、嗜中性球減少症、血小板減少、粒性白細胞減少症、全部血球減少症及特發性血小板減少性紫癜)、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、牛皮癬、淋巴瘤(僅舉例而言，B細胞及T細胞淋巴瘤)、脊髓發育不良症候群、乳癌、胰腺癌、乳頭狀甲狀腺癌瘤、卵巢癌、人類腺樣囊性癌症、非小細胞肺癌、分泌性乳癌瘤、先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、急性骨髓性白血病、慢性粒細胞性白血病轉移、癌症-相關疼痛、神經母細胞瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、骨骼轉移、乳腺腫瘤、腎、肺、前列腺、胰腺、結腸、卵巢、甲狀腺、結腸直腸腫瘤、神經元腫瘤、子宮腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、神經膠質瘤、肉瘤、腫瘤血管生成、生殖細胞腫瘤、肥大細胞腫瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、肥大細胞增多症、骨質疏鬆症、嗜伊紅血球過多、再狹窄、動脈粥樣硬化、過敏性症候群、血管性水腫、結節性紅斑、多形性紅斑、皮膚壞死性小靜脈炎、蟲咬皮膚炎症、CNS病症及間質性膀胱炎。 本文提供之另一態樣包括治療細胞增殖性疾病之方法，其包含向需要此治療之系統或個體投與有效量之式(I)及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物；其中該細胞增殖性疾病為淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤，或乳腺腫瘤、腎、前列腺、結腸直腸、甲狀腺、卵巢、胰腺、神經元、肺、子宮或胃腸腫瘤。 在某些實施例中，將本文提供之式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療疾病及/或病症，包括(但不限於)哮喘、支氣管哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘、外因性哮喘、運動誘發性哮喘、藥物誘發性哮喘(包括阿司匹林(aspirin)及NSAID誘發性)及灰塵誘發性哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎(包括感染性支氣管炎及嗜伊紅血球支氣管炎)；肺氣腫；支氣管擴張；囊腫性纖維化；肉狀瘤病；農民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括起因不明纖維性肺泡炎、特發性間質性肺炎、複雜化抗贅生療法之纖維化及慢性感染，包括肺結核及麴菌病及其他真菌感染；肺移值併發症；肺血管結構之血管炎及血栓性病症，及肺高血壓；止咳活動，包括治療與發炎性及分泌性氣管病狀相關之久咳，及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管舒縮性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)；鼻息肉；急性病毒感染，包括普通感冒，及呼吸道融合性病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒所致之感染。 在某些實施例中，將本文提供之式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療皮膚學病症，包括(但不限於)牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病，及延遲型過敏性反應；植物性及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、梅毒性硬化性苔癬(lichen sclerosus et atrophica)、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、基底細胞癌、光化性角化病、盤狀紅斑狼瘡、癭綿蚜、類天疱瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增多、斑禿、男性型禿髮、斯威特症候群(Sweet's syndrome)、韋伯-克里斯汀症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；傳染性與非傳染性蜂窩織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及其他發育不良型病變；藥物誘發性病症，包括固定性藥疹。 在某些實施例中，將本文提供之式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體、醫藥組合物及/或組合用於治療類風濕性關節炎、大腸急躁症、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、克隆氏病、發炎性腸疾病(IBD)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球筋膜炎、高IgE症候群、抗磷脂症候群及薩則立症候群(Sazary syndrome)。 在某些實施例中，將本文提供之式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物及異構體及醫藥組合物用於治療癌症，包括(但不限於)前列腺、乳房、肺、卵巢、胰腺、腸及結腸、胃、皮膚及腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)及淋巴組織增生系統之惡性腫瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及非霍奇金氏淋巴瘤；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發，及副腫瘤症候群。 本文提供式(I)及式(II)化合物、其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體及異構體混合物，及含有至少一種式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物之醫藥組合物，其適用於活化c-kit激酶活性，或c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性，且藉此用以預防或治療與c-kit激酶活性或c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症。 本文亦提供治療罹患與c-kit激酶活性相關之疾病及/或病症之個體的方法，其中該方法包括投與有需要之個體有效量之式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物，單獨或作為如本文所述之醫藥組合物之部分來投與。 本文亦提供治療罹患與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症之個體的方法，其中該方法包括投與有需要之個體有效量之式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物，單獨或作為如本文所述之醫藥組合物之部分來投與。 本文提供式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物的用途，其用於製造治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症的藥劑。本文亦提供式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、經保護之衍生物、個別異構體或異構體混合物的用途，其用於製造治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症的藥劑。 此外，本文提供具有式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物及視情況與治療有效量之第二藥劑之組合的用途，其用於製造治療由激酶活性(特定言之為c-kit，或c-kit及PDGFR(α及β))調控之疾病或病狀的藥劑。 根據前文，本發明進一步提供一種預防或治療需要此治療之個體的任何上述疾病或病症之方法，該方法包含投與該個體治療有效量之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。對於任何上述用途，所需劑量均視投藥模式、欲治療之特定病狀及所需效果而變化。(參見下文「投藥及醫藥組合物」)。 投藥與醫藥組合物 對於本文所述之式(I)及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構物之治療用途，此類化合物以治療有效劑量單獨投與或作為醫藥組合物之一部分投與。因此，本文提供醫藥組合物，其包含至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。另外，此類化合物及組合物單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。此類化合物及組合物之投藥方法包括(但不限於)經口投與、直腸投與、經皮投與、非經腸、靜脈內投與、玻璃體內投與、肌肉內投與、肺投與、吸入投與、鼻內投與、局部投與、眼投與或耳投與。在某些實施例中，此類化合物及組合物之投藥方法為經口投與。在其他實施例中，此類化合物及組合物之投藥方法為肺投與、吸入投與或鼻內投與。 治療有效劑量尤其將視所指示疾病、疾病嚴重性、個體年齡及相對健康、所投與化合物之效能、投藥模式及想要之治療而改變。在某些實施例中，式(I)及式(II)化合物之日劑量，指示在約0.03至2.5毫克/公斤體重之日劑量下全身性獲得令人滿意的結果。在某些實施例中，藉由吸入投與之式(I)及式(II)化合物之日劑量在0.05微克/公斤體重(μg/kg)至100微克/公斤體重(μg/kg)範圍內。在其他實施例中，經口投與之式(I)及式(II)化合物之日劑量在0.01微克/公斤體重(μg/kg)至100毫克/公斤體重(mg/kg)範圍內。方便地投與之較大哺乳動物(例如人類)中指示之日劑量在約0.5 mg至約100 mg式(I)及式(II)化合物範圍內，例如分次給藥，多達一天4次，或呈受控釋放形式。在某些實施例中，用於經口投與之單位劑型包含約1至50 mg式(I)及式(II)化合物。 本文提供之其他態樣為製備醫藥組合物之方法，該醫藥組合物包含至少一種式(I)或式(II)化合物其或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構物。在某些實施例中，此類方法包括混合式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構物與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在某些實施例中，藉由混合、造粒及/或塗佈方法製造包含呈游離形式或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、N-氧化物或異構形式之式(I)或式(II)化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑結合之醫藥組合物。在其他實施例中，此類組合物視情況含有賦形劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。在其他實施例中，給此類組合物殺菌。 在某些實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜經口投與以治療與c-kit激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜經口投與以治療與c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症。 在某些實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜吸入投與(包括肺投與、吸入投與或鼻內投與)以治療與c-kit激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜吸入投與(包括肺投與、吸入投與或鼻內投與)以治療與c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症。 在某些實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜吸入投與(包括肺投與、吸入投與或鼻內投與)以治療具c-kit激酶活性之呼吸道疾病。在某些實施例中，呼吸道疾病為過敏性鼻炎或哮喘。在其他實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜吸入投與(包括肺投與、吸入投與或鼻內投與)以治療與c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之呼吸道疾病。在某些實施例中，呼吸道疾病為過敏性鼻炎或哮喘。 在某些實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜非經腸或靜脈內投與以治療與c-kit激酶活性相關之疾病及/或病症。在其他實施例中，包含至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物適宜非經腸或靜脈內投與以治療與c-kit激酶及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病及/或病症。 口服劑型 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物以個別劑型經口投與，其中此類劑型包括(但不限於)膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、嚼片、散劑、顆粒劑、糖漿劑、調味的糖漿劑、水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、可食用的發泡體或氣泡體及水包油液體乳液或油包水液體乳液。 用於經口投與至少一種式(I)及式(II)化合物之膠囊、明膠膠囊、囊片、錠劑、嚼片、散劑或顆粒劑藉由使用習知醫藥配合技術混合至少一種式(I)及式(II)化合物(活性成分)與至少一種賦形劑來製備。用於本文所述之口服劑型之賦形劑之非限制性實例包括(但不限於)黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、吸收劑、著色劑、調味劑、防腐劑及甜味劑。 此類黏合劑之非限制性實例包括(但不限於)玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、澱粉糊、預膠凝化澱粉或其他澱粉、糖、明膠、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(僅舉例而言，乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及微晶纖維素)、矽酸鎂鋁、聚乙烯吡咯啶酮及其組合。 此類填充劑之非限制性實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒劑或散劑)、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露糖醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑佔醫藥組合物或劑型之約50至約99重量%。 此類崩解劑之非限制性實例包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、海藻酸鈉、碳酸鈣、碳酸鈉、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉、交聯普維酮(crospovidone)、陽離子交換樹脂、乙醇酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預膠凝化澱粉、其他澱粉、黏土、其他褐藻膠、其他纖維素、樹膠及其組合。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中所用之崩解劑的量為約0.5至約15重量%崩解劑，而在其他實施例中，該量為約1至約5重量%崩解劑。 此類潤滑劑之非限制性實例包括(但不限於)硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他乙二醇、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(僅舉例而言，花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸鈉、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、二氧化矽、syloid矽膠(AEROSIL 200，由Baltimore,Md.之W.R.Grace Co.製造)、合成二氧化矽之凝聚氣霧劑(由Plano,Tex.之Degussa Co.銷售)、CAB-O-SIL(由Boston,Mass.之Cabot Co.銷售之致熱二氧化矽產品)及其組合。在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物中所用之潤滑劑的量為小於醫藥組合物或劑型約1重量%之量。 此類稀釋劑之非限制性實例包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘胺酸或其組合。 在某些實施例中，藉由均勻混合至少一種式(I)或式(II)化合物(活性成分)與液體載劑、細粉狀固體載劑或兩者，隨後必要時使產物成形為想要的形式來製備錠劑及膠囊。在某些實施例中，錠劑藉由壓縮來製備。在其他實施例中，錠劑藉由模製來製備。 在某些實施例中，至少一種式(I)或式(II)化合物以受控釋放劑型經口投與。此類劑型用於提供一或多種式(I)或式(II)化合物之緩慢或受控釋放。使用例如羥基丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠劑、滲透膜、滲透系統、多層塗層、微粒、脂質體、微球體或其組合獲得受控釋放。在某些實施例中，受控釋放劑型用於延長式(I)或式(II)化合物之活性，降低給藥頻率且增加患者順應性。 投與呈以單位劑型製備之經口流體(諸如溶液、糖漿劑及酏劑)之式(I)或式(II)化合物以致既定量之溶液、糖漿劑或酏劑含有預定量之式(I)或式(II)化合物。藉由將化合物溶解於合適地調味的水溶液中來製備糖漿劑，而藉由使用無毒醇媒劑製備酏劑。藉由將化合物分散於無毒媒劑中調配懸浮液。用於經口投與之經口流體中所用之賦形劑的非限制性實例包括(但不限於)增溶劑、乳化劑、調味劑、防腐劑及著色劑。增溶劑及乳化劑之非限制性實例包括(但不限於)水、二醇、油、醇、乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚。防腐劑之非限制性實例包括(但不限於)苯甲酸鈉。調味劑之非限制性實例包括(但不限於)薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑。 非經腸劑型 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物藉由各種途徑非經腸投與，包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括快速注射)、肌肉內及動脈內。 此類非經腸劑型以無菌或可殺菌可注射溶液、懸浮液、可隨即溶解或懸浮於醫藥學上可接受之注射用媒劑中之乾燥及/或凍乾產物(可復原散劑)、及乳液形式投與。此類劑型中所用之媒劑包括(但不限於)USP注射用水；水性媒劑，諸如但不限於氯化鈉注射液、林格氏氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏氏注射液；水可混溶的媒劑，諸如但不限於乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。 經皮劑型 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物經皮投與。此類經皮劑型包括「儲集器型」或「基質型」貼片，其施用於皮膚且戴一段特定時間以允許滲透想要量之式(I)或式(II)化合物。僅舉例而言，此類經皮裝置呈繃帶形式，該繃帶包含襯底部件、含有化合物及視情況選用之載劑的儲集器、在長時間內以受控且預定之速率遞送化合物至宿主皮膚的視情況選用之速度控制障壁、及固定裝置至皮膚之構件。在其他實施例中，使用基質經皮調配物。 用於經皮遞送式(I)或式(II)化合物之調配物包括有效量之式(I)或式(II)化合物、載劑及可選稀釋劑。載劑包括(但不限於)幫助穿過宿主皮膚之可吸收的藥理學可接受之溶劑，諸如水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。 在某些實施例中，此類經皮傳送系統包括穿透增強劑以幫助將一或多種式(I)或式(II)化合物遞送至組織。此類穿透增強劑包括(但不限於)丙酮；各種醇，諸如乙醇、油烯基及四氫呋喃基；烷基亞碸，諸如二甲基亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；科力道(Kollidon)級(帕維酮(Povidone)、聚維酮(Polyvidone))；尿素；及各種水溶性或不溶性糖酯，諸如吐溫80(Tween 80)(聚山梨酸酯80)及斯潘60(Span 60)(去水山梨醇單硬脂酸酯)。 在其他實施例中，調節此類經皮醫藥組合物或劑型或醫藥組合物或劑型施用之組織的pH以改良一或多種式(I)或式(II)化合物的遞送。在其他實施例中，調節溶劑載劑之極性、其離子強度或張力以改良遞送。在其他實施例中，添加化合物(諸如硬脂酸酯)以有利地改變一或多種式(I)或式(II)化合物之親水性或親油性以便改良遞送。在某些實施例中，此類硬脂酸酯充當調配物之脂質媒劑，充當乳化劑或界面活性劑及充當遞送增強或滲透增強劑。在其他實施例中，使用式(I)或式(II)化合物之不同鹽、水合物或溶劑合物進一步調節所得組合物之性質。 在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物藉由離子導入療法自貼片經皮遞送。 局部劑型 在某些實施例中，至少一種式(I)或式(II)化合物藉由局部投與呈洗劑、凝膠劑、軟膏溶液、乳液、懸浮液或乳膏形式之含有至少一種式(I)或式(II)化合物醫藥組合物來投與。適合用於局部投與皮膚之調配物為水溶液、軟膏、乳膏或凝膠劑，而用於經眼投與之調配物為水溶液。此類調配物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 此類局部調配物包括至少一種載劑及視情況選用之至少一種稀釋劑。此類載劑及稀釋劑包括(但不限於)水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1,3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油及其組合。 在某些實施例中，此類局部調配物包括穿透增強劑以幫助將一或多種式(I)或式(II)化合物遞送至組織。此類穿透增強劑包括(但不限於)丙酮；各種醇，諸如乙醇、油烯基及四氫呋喃基；烷基亞碸，諸如二甲基亞碸；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；聚乙二醇；吡咯啶酮，諸如聚乙烯吡咯啶酮；科力道級(帕維酮、聚維酮)；尿素；及各種水溶性或不溶性糖酯，諸如吐溫80(聚山梨酸酯80)及斯潘60(去水山梨醇單硬脂酸酯)。 吸入投與 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物藉由吸入投與。吸入係指投與至患者的肺中，無論經由口還是經由鼻孔吸入。用於吸入投與之劑型調配為氣霧劑、乾散劑、懸浮液或溶液組合物。乾散劑組合物含有呈細粉狀粉末形式之至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及呈細粉狀粉末形式之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。乾散劑中所用之此類醫藥學上可接受之賦形劑包括(但不限於)乳糖、澱粉、甘露糖醇及單醣、二醣及多醣。在某些實施例中，細粉狀粉末藉由微米尺寸化及研磨製備，其中尺寸減小(微米尺寸化)之化合物由約1至約10微米之D50值來定義。 用於吸入投與之氣霧劑調配物包含至少一種式(I)或式(II)化合物於醫藥學上可接受之水性或非水性溶劑/推進劑中之溶液或微懸浮液。適合的推進劑包括鹵碳化合物、烴及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。另外，此類醫藥組合物視情況包含粉末基質，諸如乳糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或澱粉，及視情況選用之效能改質劑，諸如L-白胺酸或另一胺基酸、及/或硬脂酸之金屬鹽(諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)。氣霧劑亦視情況含有其他醫藥學上可接受之賦形劑，諸如界面活性劑、潤滑劑、共溶劑及其他賦形劑，以改良調配物之物理穩定性、改良溶解度、或改良味道。 氣霧劑調配物中所含之微米尺寸化式(I)或式(II)化合物的粒子尺寸為小於100微米，而在其他實施例中，小於20微米。在某些實施例中，粒子尺寸在1至10微米，在其他實施例中1至5微米，而在又其他實施例中2至3微米範圍內。 因此本文提供一種醫藥氣霧劑調配物，其包含至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及氟碳化合物或含氫氯氟碳化合物作為推進劑，視情況與界面活性劑及/或共溶劑組合。在某些實施例中，在此類醫藥氣霧劑調配物中，推進劑選自1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟-正丙烷及其混合物。 在某些實施例中，調配用於吸入投與之包含至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的懸浮液及溶液經由噴霧器投與。用於噴霧之溶劑或懸浮劑為任何醫藥學上可接受之液體，諸如水、鹽水水溶液、醇或乙二醇(僅舉例而言，乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇或其混合物)。鹽水溶液利用在投與後呈現極小或不呈現藥理學活性之鹽。此類鹽包括(但不限於)鹼金屬或銨鹵素鹽或有機酸(僅舉例而言，抗壞血酸、檸檬酸、乙酸及酒石酸)。此類懸浮液視情況含有本文提供之其他醫藥學上可接受之賦形劑。 在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物使用以下藉由吸入直接投與至肺：定劑量吸入器(「MDI」)」，其利用含有適合的低沸點推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體)之罐，或乾粉吸入器(DPI)裝置，其使用一陣氣體在容器內部產生一團乾粉，該團乾粉隨後由患者吸入。在某些實施例中，用於吸入器或吹入器中之明膠膠囊及藥筒經調配以含有式(I)或式(II)化合物與粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。在某些實施例中，式(I)或式(II)化合物使用液體噴灑裝置遞送至肺，其中此類裝置使用極小噴嘴孔使液體藥調配物成氣霧劑，隨後可直接吸入至肺中。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物使用噴霧器裝置遞送至肺，其中噴霧器藉由使用超音波能量形成可容易地吸入之微粒來產生液體藥調配物氣霧劑。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物使用電流體動力學(「EHD」)氣霧劑裝置遞送至肺，其中此類EHD氣霧劑裝置使用電能使液體藥溶液或懸浮液成氣霧劑。 在某些實施例中，用於吸入或吹入之散劑中所用之式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽的比例在0.1至10%範圍內。在其他實施例中，用於吸入或吹入之散劑中所用之式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽的比例在0.1至5%範圍內。在某些實施例中，氣霧劑調配物含有20 μg至10 mg式(I)或式(II)化合物，而在其他實施例中，氣霧劑調配物含有20 μg至2000 μg式(I)或式(II)化合物。在某些實施例中，氣霧劑調配物含有20 μg至500 μg式(I)或式(II)化合物。在某些實施例中，藉由吸入投與每日投與一次式(I)或式(II)化合物，而在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物藉由吸入投與每日投與數次。僅舉例而言，此類多個每日給藥每日發生2、3、4或8次，每次給予例如1、2或3個劑量。 在某些實施例中，含有本文所述之至少一種式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物的醫藥組合物亦含有一或多種吸收增強劑。在某些實施例中，此類吸收增強劑包括(但不限於)甘膽酸鈉、癸酸鈉、N-月桂基-β-D-麥芽糖苷、EDTA及混合膠束。 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物經鼻投與。經鼻投與之劑型調配為氣霧劑、溶液、滴劑、凝膠劑或乾粉。投與至肺或鼻之調配物水溶液視情況包括本文提供之習知賦形劑，諸如緩衝劑、張力調節劑及其類似物。 直腸投與 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物以栓劑、灌腸劑、軟膏、乳膏直腸發泡體或直腸凝膠劑形式直腸投與。在某些實施例中，此類栓劑由脂肪乳液或懸浮液、可可脂或其他甘油酯製備。 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物以滴眼劑經眼投與。此類調配物為視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑之水溶液。 經耳投與 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物以滴耳劑經耳投與。此類調配物為視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑之水溶液。 儲槽式投與 在某些實施例中，含有至少一種式(I)或式(II)化合物之醫藥組合物調配為儲槽式製劑。此類調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。在某些實施例中，此類調配物包括聚合或疏水物質(例如，於可接受之油中的乳液)或離子交換樹脂或微溶衍生物(例如微溶鹽)。 組合治療 在某些實施例中，本發明之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種本文提供之式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，單獨投與(無其他治療劑)以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。 在某些實施例中，本發明之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物，或含有至少一種本文提供之式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，單獨投與(無其他治療劑)以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑組合投與，以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑組合投與，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑組合調配且投與以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑組合調配且投與以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑相繼投與，以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，與一或多種其他治療劑相繼投與，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，本文提供之組合治療包括在投與一或多種其他治療劑之前，投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，本文提供之組合治療包括在投與一或多種其他治療劑之前，投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，本文提供之組合治療包括投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，接著投與一或多種其他治療劑，以治療與c-kit激酶活性激酶活性相關之疾病或病症。 在其他實施例中，本文提供之組合治療包括投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，接著投與一或多種其他治療劑，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。 在某些實施例中，本文提供之組合治療包括與一或多種其他治療劑並行投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，以治療與c-kit激酶活性相關之疾病或病症。 在某些實施例中，本文提供之組合治療包括與一或多種其他治療劑並行投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物、或含有至少一種式(I)或式(II)化合物的醫藥組合物，以治療與c-kit激酶活性及PDGFR(α及/或β)激酶活性相關之疾病或病症。 在本文所述之組合療法之某些實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與其他治療疊加起作用。在本文所述之組合療法之某些實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與其他治療協同起作用。 與至少一種本發明之式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之其他治療劑包括(但不限於)止吐劑、消炎劑、免疫調節劑、細胞因子、抗抑鬱劑、激素、烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、抗有絲分裂劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞生長抑制劑、抗入侵劑、抗血管生成劑、生長因子功能之抑制劑、抗癌劑及鐘樣受體調節劑。 在一些實施例中，式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與治療哮喘用第二治療劑組合使用。在某些組合中，第二治療劑為支氣管擴張劑、消炎劑、白三烯素拮抗劑或IgE阻斷劑。 與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之止吐劑包括(但不限於)滅吐靈(metoclopromide)、多潘立酮(domperidone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、異丙嗪(promethazine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、曲美苄胺(trimethobenzamide)、昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、安泰樂(hydroxyzine)、乙醯白胺酸單乙醇胺(acethylleucine monoethanolamine)、阿立必利(alizapride)、阿紮司瓊(azasetron)、苯喹胺(benzquinamide)、乙苯海拉明(bietanautine)、溴必利(bromopride)、安其敏(buclizine)、氯波必利(clebopride)、賽克利嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、地芬尼多(diphenidol)、多拉司瓊(dolasetron)、美克利嗪(meclizine)、美色拉妥(methallatal)、美托哌丙嗪(metopimazine)、大麻隆(nabilone)、奧普迪爾(oxyperndyl)、匹哌馬嗪(pipamazine)、莨菪鹼(scopolamine)、舒必利(sulpiride)、四氫大麻酚(Tetrahydrocannabinols)、硫乙拉嗪(thiethylperazine)、硫丙拉嗪(thioproperazine)、托烷司瓊(tropisetron)及其組合。 與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之消炎劑包括(但不限於)非類固醇消炎藥，諸如水楊酸、乙醯基水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酯、奧色拉秦(olsalazine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、甲芬那酸(mefenamic acid)、甲氧芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、托美丁(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、二氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉(naproxen sodium)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbinprofen)、噁丙嗪(oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、美儂西康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈惡昔康(droxicam)、皮維西康(pivoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetome)、苯基丁氮酮、羥布宗(oxyphenbutazone)、安替比林(antipyrine)、胺基比林(aminopyrine)、炎爽痛(apazone)及尼美舒利(nimesulide)；白三烯素拮抗劑，包括(但不限於)齊留通(zileuton)、金硫葡糖(aurothioglucose)、金硫丁二鈉(gold sodium thiomalate)及金諾芬(auranofin)；類固醇，包括(但不限於)二丙酸阿氯米松(alclometasone diproprionate)、安西奈德(amcinonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、倍他米松(betametasone)、苯甲酸倍他米松(betamethasone benzoate)、二丙酸倍他米松(betamethasone diproprionate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、丙酸氯倍他索(clobetasol proprionate)、特戊酸倍他米松(clocortolone pivalate)、氫化可的松(hydrocortisone)、氫化可的松衍生物、地奈德(desonide)、地西米松(desoximatasone)、地塞米松(dexamethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、氟西縮松(flucoxinolide)、氟氫縮松(flurandrenolide)、鹵西縮松(halcinocide)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、乙酸甲潑尼龍(methprednisolone acetate)、甲基潑尼松龍琥珀酸酯鈉(methylprednisolone sodium succinate)、糠酸莫米他松(mometasone furoate)、乙酸帕拉米松(paramethasone acetate)、潑尼龍(prednisolone)、乙酸潑尼龍(prednisolone acetate)、潑尼龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、潑尼龍(prednisolone tebuatate)、潑尼松(prednisone)、曲安西龍(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二乙酸曲安西龍(triamcinolone diacetat)及己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)；及其他消炎劑，包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、秋水仙鹼(colchicine)、別嘌醇(allopurinol)、丙磺舒(probenecid)、沙力度胺(thalidomide)或其衍生物、5-胺基水楊酸、類視色素(retinoid)、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)及苯溴馬隆(benzbromarone)。 與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之免疫調節劑包括(但不限於)硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司(tacrolimus)、甲胺喋呤環孢素(cyclosporin methothrexate)、來氟米特(leflunomide)、皮質類固醇、環磷醯胺、環孢素A(cyclosporine A)、環孢素G(cyclosporin G)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、子囊黴素(ascomycin)、雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus))、FK-506、咪唑立賓(mizoribine)、脫氧斯伯格埃林(deoxyspergualin)、布喹那(brequinar)、黴酚酸、丙二腈醯胺(malononitriloaminde)，僅舉例而言，諸如來氟米特(leflunamide))、T細胞受體調節劑及細胞因子受體調節劑、肽模擬劑及抗體(僅舉例而言，諸如人類、人類化、嵌合、單株、多株、Fv、ScFv、Fab或F(ab)2片段或抗原決定基結合片段)、核酸分子(僅舉例而言，諸如反義核酸分子及三股螺旋)、小分子、有機化合物及無機化合物。T細胞受體調節劑之實例包括(但不限於)抗-T細胞受體抗體(僅舉例而言，諸如抗-CD4抗體(僅舉例而言，諸如cM-T412(Boehringer)、IDEC-CE9.1TM(IDEC及SKB)、mAB 4162W94、Orthoclone及OKTcdr4A(Janssen-Cilag))、抗-CD3抗體(僅舉例而言，諸如NuvioN(Product Design Labs)、OKT3(Johnson & Johnson)或RituxaN(IDEC))、抗-CD5抗體(僅舉例而言，諸如抗-CD5篦麻毒素連接之免疫結合物)、抗-CD7抗體(僅舉例而言，諸如CHH-380(Novartis))、抗-CD8抗體、抗-CD40配體單株抗體(僅舉例而言，諸如IDEC-131(IDEC))、抗-CD52抗體(僅舉例而言，諸如CAMPATH 1H(Ilex))、抗-CD2抗體、抗-CD11a抗體(僅舉例而言，諸如Xanelim(Genentech))、抗-B7抗體(僅舉例而言，諸如IDEC-114(IDEC))、CTLA4-免疫球蛋白及鐘受體樣(TLR)調節劑。細胞因子受體調節劑之實例包括(但不限於)可溶的細胞因子受體(僅舉例而言，諸如TNF-α受體或其片段之細胞外域、IL-1β受體或其片段之細胞外域及IL-6受體或其片段之細胞外域)、細胞因子或其片段(僅舉例而言，諸如介白素(IL)-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、TNF-α、干擾素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ及GM-CSF)、抗細胞因子受體抗體(僅舉例而言，諸如抗-IFN受體抗體、抗-IL-2受體抗體(僅舉例而言，諸如Zenapax(Protein Design Labs))、抗-IL-4受體抗體、抗-IL-6受體抗體、抗-IL-10受體抗體及抗-IL-12受體抗體)、抗細胞因子抗體(僅舉例而言，諸如抗-IFN抗體、抗-TNF-α抗體、抗-IL-1β抗體、抗-IL-6抗體、抗-IL-8抗體((僅舉例而言，諸如ABX-IL-8(Abgenix))及抗-IL-12抗體)。 與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之烷基化劑包括(但不限於)氮芥類、伸乙基亞胺、甲基三聚氰胺、磺酸烷基酯、亞硝基脲、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、三氮烯、美法侖(melphalan)、氮芥、順鉑(cis-platin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、六甲基三聚氰胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪(dacarbazine)及替莫唑胺。 與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之抗代謝劑包括(但不限於)阿糖胞苷、吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸物，僅舉例而言，諸如氟嘧啶(僅舉例而言5-氟尿嘧啶及喃氟啶(tegafur))、雷替曲賽(raltitrexed)、甲胺喋呤、阿糖胞苷及羥基脲。 與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之抗腫瘤抗生素包括(但不限於)蒽環黴素(anthracyclines)、博萊黴素(bleomycin)、小紅莓(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、黃膽素(idarubicin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、放線菌素D(dactinomycin)及米拉黴素(mithramycin)。 與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之抗有絲分裂劑包括(但不限於)長春花鹼(僅舉例而言，長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春花鹼醯胺(vindesine)及長春瑞賓(vinorelbine))、紫杉醇(僅舉例而言，紫杉酚(taxol)、紫杉醇(paclitaxel)及剋癌易(taxotere))及polo激酶抑制劑。 與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物組合使用之拓樸異構酶抑制劑包括(但不限於)表鬼臼素類，僅舉例而言足葉乙甙(etoposide)及替尼泊甙(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)及喜樹鹼(camptothecin)。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：白三烯素生物合成抑制劑、5-脂肪氧合酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧合酶活化蛋白質(FLAP)拮抗劑諸如；齊留通(zileuton)；ABT-761；芬留通(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；阿博特-79175(Abbott-79175)；阿博特-85761(Abbott-85761)；N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二-第三丁基苯酚腙；甲氧基四氫哌喃，諸如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代之2-氰基萘化合物，諸如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，諸如L-746,530；或吲哚或喹啉化合物，諸如MK-591、MK-886及BAYx1005。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：白三烯素受體拮抗劑(LTB4、LTC4、LTD4及LTE4)，選自由以下組成之群：啡噻嗪-3-基類，諸如L-651,392；甲脒基化合物，諸如CGS-25019c；苯并阿拉明，諸如昂唑司特(ontazolast)；苯羰醯亞胺醯胺類，諸如BIIL 284/260；及化合物，諸如紮魯司特(zafirlukast)、阿魯司特(ablukast)、孟魯司特(montelukast)、SINGULAIRTM、普魯司特(pranlukast)、維魯司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(iralukast)(CGP 45715A)及BAYx7195。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，諸如甲基黃嘌呤，包括茶鹼(theophylline)及胺茶鹼；選擇性PDE同功酶抑制劑，包括PDE4抑制劑，包括(但不限於)西洛司特(cilomilast)或羅氟司特(roflumilast)、同功異型物PDE4D之抑制劑、或PDE5之抑制劑。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：組胺1型受體拮抗劑，諸如希提瑞立(cetirizine)、洛拉他定(loratadine)、地氯雷他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(acrivastine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪(cyclizine)或咪唑斯汀(mizolastine)。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與胃保護組胺2型受體拮抗劑之組合。在其他實施例中，本文所述之組合包括本文所述之式(I)及式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與組胺4型受體之拮抗劑之組合。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：α-1/α-2腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經劑，諸如丙己君(propylhexedrine)、苯腎上腺素、苯丙醇胺、麻黃鹼、偽麻黃鹼、鹽酸萘唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)、鹽酸曲馬唑啉(tramazoline hydrochloride)或鹽酸乙基去甲腎上腺素。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：糖皮質激素，諸如氟尼縮松(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、布地縮松(budesonide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米他松(mometasone furoate)。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：免疫球蛋白(Ig)、γ球蛋白、Ig製劑或調節Ig功能之拮抗劑或抗體，諸如抗-IgE(奧馬珠單抗(omalizumab))。 在其他實施例中，本文所述之組合包括式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物與以下之組合：治療細胞增殖性病症之化學治療劑，該病症包括(但不限於)淋巴瘤、骨肉瘤、黑色素瘤或乳腺腫瘤、腎瘤、前列腺瘤、結腸直腸瘤、甲狀腺瘤、卵巢瘤、胰腺瘤、神經元瘤、肺瘤、子宮瘤或胃腸瘤。用於此類組合之化學治療劑之非限制性實例為蒽環黴素、烷基化劑(例如絲裂黴素C)、磺酸烷基酯、伸乙亞胺、伸乙基亞胺、甲基三聚氰胺、氮芥類、亞硝基脲、抗生素、抗代謝物、葉酸類似物(例如二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤)、嘌呤類似物、嘧啶類似物、酶、足葉草毒素、含鉑劑、干擾素及介白素。用於此類組合之化學治療劑之其他非限制性實例為白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)、哌泊舒凡(piposulfan)、苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替哌(meturedepa)、烏瑞替派(uredepa)、六甲密胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫磷醯胺、三甲基三聚氰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸氮芥氧化物、美法侖、新氮芥(novembichin)、膽固醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷諾莫司汀(ranimustine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、甘露莫司汀(mannomustine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、哌泊溴烷(pipobroman)、阿克拉黴素(aclacinomycins)、放線菌素F(1)(actinomycinF(1))、安麯黴素(anthramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C(cactinomycin)、卡柔比星(carubicin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、6-重氮-5-側氧基-1-正白胺酸、小紅莓、表柔比星、絲裂黴素C(mitomycin C)、黴酚酸、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、普卡黴素(plicamycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈佐星(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)、迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)、氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氮尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶、喃氟啶(tegafur)、L-天冬醯胺酶、百慕時(pulmozyme)、醋葡醛內酯(aceglatone)、醛磷醯胺苷(aldophosphamide glycoside)、胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)、安吖啶(amsacrine)、倍思塔布(bestrabucil)、比生群(bisantrene)、卡鉑、順鉑、(defofamide)、秋水仙胺(demecolcine)、地吖醌(diaziquone)、艾弗利散(elfornithine)、依利醋銨(elliptinium acetate)、依託格魯(etoglucid)、足葉乙甙(etoposide)、氟他胺(flutamide)、硝酸鎵(gallium nitrate)、羥基脲、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2、香菇多糖(lentinan)、氯尼達明(lonidamine)、米托胍腙(mitoguazone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌達醇(mopidamol)、二胺硝吖啶(nitracrine)、噴司他丁(pentostatin)、凡那明(phenamet)、吡柔比星(pirarubicin)、足葉草酸(podophyllinic acid)、2-乙基醯肼、丙卡巴肼(procarbazine)、雷佐生(razoxane)、西佐喃(sizofiran)、鍺螺胺(spirogermanium)、紫杉醇(paclitaxel)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊甙(teniposide)、細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)、三亞胺醌(triaziquone)、2,2',2"-三氯三乙基胺、胺基甲酸酯、長春鹼、長春新鹼及長春花鹼醯胺。 在某些實施例中，本文提供之組合治療包括投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物(例如水合物)、N-氧化物衍生物、受保護之衍生物、個別異構物及異構物混合物或含有式(I)及式(II)化合物與一或多種其他治療劑組合的醫藥組合物，以用於治療肺高動脈壓(PAH)。此類其他治療劑包括磷酸二酯酶-5抑制劑、前列腺素類、內皮素受體拮抗劑、鈣離子通道阻斷劑、氧氣療法、伊洛前列素(iloprost)、西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalifil)、地高辛(digoxin)、呋喃苯胺酸(furosemide)、螺內酯(spironolactone)、華法林(warfarin)、依前列醇(epoprostenol)、曲前列環素(treprostinil)、波生坦(bosentan)及安立生坦(ambrisentan)。 實例 提供以下實例以說明但不限制本發明之式(I)或式(II)化合物及此類化合物之製劑。 合成中間物合成3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸(4) 在0℃下，經10分鐘向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(4.09 g，25.3 mmol)於二氯甲烷(100 mL)及DMF(0.25 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(4.15 mL，48.0 mmol)。反應緩慢升溫至室溫且攪拌直至由LCMS偵測到完全轉化。反應接著減小體積至乾且懸浮於二氯甲烷(100 mL)中且添加3-胺基-4-甲基苯甲酸甲酯(2)(4.6 g，27.9 mmol)於二氯甲烷(100 mL)及三乙胺(7.1 mL)中之溶液。內容物在室溫下攪拌4小時且用二氯甲烷(100 mL)稀釋。反應用水、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾。粗固體用乙醚濕磨以移除過量苯胺且乾燥，得到呈白色固體狀之3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸甲酯(3)。MS m/z 310.1(M+1)+。 向3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸酯(3)(5.43 g，17.6 mmol)於THF(225 ml)及MeOH(150 mL)中之懸浮液中添加LiOH 3 M(17.5 mL)及水(50 mL)。反應在室溫下攪拌12小時，隨後在旋轉蒸發器上體積減小以移除THF及MeOH。混合物用水(75 mL)稀釋且用HCl(17.5 mL 3M溶液)中和。過濾所得沈澱，用水洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸(4)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.0(s,1H),9.45(dt,J=6.8,1.2 Hz,1H),8.58(s,1H),7.98(d,J=2.0 Hz,1H),7.79(dt,J=9.2,1.2 Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.52(ddd,J=9.2,9.2,1.2 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.17(td,J=6.8,1.2 Hz,1H),2.35(s,3H)。MS m/z 296.1(M+1)+。 合成2-羥基-1-苯基胍(5) 在0℃下，向BrCN(0.11 g，1.1 mmo)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加固體KOAc(0.32 g，3.3 mmol)及苯胺(0.1 mL，1.1 mmol)於MeOH(1 mL)中之溶液。反應攪拌3小時，隨後用水(15 mL)及二氯甲烷(25 mL)分配。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾，得到N-苯基氰胺，不經純化即立刻使用。 N-苯基氰胺溶解於EtOH(7 mL)中且用H2NOH(1.5 eq 50%水溶液)處理。混合物在室溫下攪拌12小時，隨後減小體積至乾，得到呈澄清的黃色油狀之2-羥基-1-苯基胍(5)，不經純化即使用。 合成N'-羥基-6-甲基甲吡啶脒(6) 6-甲基2-氰基吡啶(12 mg，0.1 mmol)溶解於EtOH(0.5 mL)中且用NH2OH(1.5 eq 50%水溶液)處理。混合物在室溫下攪拌12小時，隨後減小體積至乾，得到呈澄清的黃色油狀之N'-羥基-6-甲基甲吡啶脒(6)，不經純化即使用。 合成N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9) 在0℃下，經10分鐘向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(16.6 g，102 mmol)於二氯甲烷(300 mL)及DMF(0.5 mL)中之懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(45 mL，510 mmol)。反應緩慢升溫至室溫且在MeOH中攪拌直至由LCMS偵測到完全轉化。反應隨後減小體積至乾且懸浮於二氯乙烷(100 mL)中，且在0℃下，添加至3-胺基-4-甲基苯甲腈(7)(15 g，113 mmol)於二氯乙烷(200 mL)及Pr2NEt(55 mL)中之溶液中。添加後，移除冷浴且內容物在室溫下攪拌1小時，且隨後加熱至50℃後再維持2小時。反應完全後，冷卻混合物且形成白色沈澱。混合物過濾，且固體用冷二氯甲烷洗滌。獲得約10 g所要的N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(8)。濾液用飽和NH4Cl、飽和NaHCO3、鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且減小體積至乾。粗固體用乙醚濕磨以移除過量苯胺且過濾，得到另一批呈白色固體狀之N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(8)。MS m/z 277.1(M+1)。 向N-(5-氰基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(8)(10 g，36.2 mmol)於EtOH(225 ml)中之攪拌且冷卻(0℃)懸浮液中添加NH2OH(6 mL，50%水溶液)。添加後，反應在室溫下攪拌2小時，隨後在50℃下再加熱2小時。冷卻至室溫後，混合物儲存在冰箱中隔夜。所得沈澱過濾，用冷EtOH洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.40(dt,J=6.8,1.2 Hz,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J=2.0 Hz,1H),7.79(dt,J=9.2,1.2 Hz,1H),7.76(dd,J=8.0,1.6 Hz,1H),7.52(ddd,J=9.2,9.2,1.2 Hz,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.17(td,J=6.8,1.2 Hz,1H),2.49(s,3H)。MS m/z 310.1(M+1)+。 合成5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-甲酸(17) 在-78℃下，2-(苯甲氧基)乙醛(5 g，33.3 mmol)於無水THF(10 mL)中之溶液逐滴添加至氯化烯丙基鎂(25 mL，2 M THF溶液，50 mmol)於THF(100 mL)中之攪拌且冷卻溶液中。添加後，溶液升溫至0℃且用飽和NH4Cl溶液淬滅。標準水性處理後，殘餘物經二氧化矽使用EtOAc及己烷純化，得到1-(苯甲氧基)戊-4-烯-2-醇(11)。 在0℃下，NaH(4.8 g，120 mmol)逐份添加至1-(苯甲氧基)戊-4-烯-2-醇(11)(15.3 g，79.6 mmol)於THF(100 mL)中之攪拌溶液中。添加後，混合物升溫至室溫且再攪拌1小時，之後冷卻至0℃。溴化烯丙基(9 mL，103.5 mmol)添加至反應中且所得混合物升溫至室溫，且隨後加熱至50℃隔夜。冷卻至室溫後，混合物用飽和NH4Cl淬滅且在標準條件下處理。殘餘物經二氧化矽使用Et2O及己烷純化，得到((2-(烯丙氧基)戊-4-烯基氧基)甲基)苯(12)。 苯亞甲基-雙(三氯己基膦)二氯釕、雙(三氯己基膦)苯亞甲基氯化釕(IV)-格魯布氏(Grubbs)1生成觸媒(0.5 g，0.54 mmol)一次性添加至((2-(烯丙氧基)戊-4-烯基氧基)甲基)苯(12)(4 g，17.2 mmol)於甲苯(200 mL)中之攪拌溶液中。在N2下，所得混合物在50℃至加熱2小時，之後添加異丙醇(18 mL)及NaOH(0.17 g)。混合物隨後在120℃至加熱隔夜。蒸發溶劑且殘餘物經矽膠使用Et2O及己烷純化，得到2-(苯甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(13)。 BH3.SMe2(17 mL，1 M於THF中)緩慢添加至2-(苯甲氧基甲基)-3,4-二氫-2H-哌喃(2.87 g，14.06 mmol)(13)於THF(100 mL)中在-78℃之攪拌溶液中。所得混合物升溫至室溫過夜。混合物由在0℃緩慢添加1 M NaOH(50 mL)及然後H2O2(13 mL，30%於水中)淬滅。所得混合物在室溫攪拌2小時。水性處理後，殘餘物在矽膠上使用EtOAc及己烷純化，得到6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇(14)。 DMSO(1.15 mL，16.2 mmol)添加至乙二醯氯(1 mL，10.8 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中在-78℃之攪拌溶液中。10分鐘後，添加6-(苯甲氧基甲基)四氫-2H-哌喃-3-醇(14)(1.20 g，5.40 mmol)的二氯甲烷溶液。繼續攪拌1小時，隨後添加三乙胺(3.8 mL，27 mmol)且緩慢升溫至0℃。反應物傾入飽和NH4Cl溶液中，且有機相用鹽水洗且乾燥(NaSO4)。殘餘物經矽膠使用EtOAc及己烷純化，得到6-(苯甲氧基甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(15)。 Deoxo-Fluor(4.6 mL，25 mmol)逐滴添加至含6-(苯甲氧基甲基)二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(15)(1.1 g，5.06 mmol)於甲苯(20 mL)中之-78℃溶液的塑膠容器中。混合物升溫至室溫過夜且傾入飽和NaHCO3溶液中且用Et2O萃取。用鹽水洗且經MgSO4乾燥後，殘餘物經矽膠使用EtOAc及己烷純化，得到2-(苯甲氧基甲基)-5,5-二氟四氫-2H-哌喃(16)。 H2(氣球)引入Pd(OH)2/C(0.2 g)及2-(苯甲氧基甲基)-5,5-二氟四氫-2H-哌喃(16)(1.05 g，4.3 mmol)於MeOH(20 mL)中之攪拌混合物中。2小時後，混合物經矽藻土墊過濾且蒸發溶劑，得到粗醇產物。該油與甲苯共沸以移除殘餘水且產物直接用於後續步驟中。 DMSO(0.3 mL，4.11 mmol)添加至乙二醯氯(0.28 mL，3.15 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中在-78℃之攪拌溶液中。10分鐘後，添加前述步驟之醇(0.33 g，1.37 mmol)的二氯甲烷溶液。繼續攪拌1小時，之後添加三乙胺(1.0 mL，6.85 mmol)，且10分鐘後，反應物升溫至0℃。反應物傾入飽和NH4Cl溶液中且有機相用鹽水洗且乾燥(NaSO4)。粗產物醛經矽膠墊過濾且直接用於後續步驟中。 NaClO2(0.74 g，8.22 mmol)一次添加至前述步驟之醛(1.37 mmol)、3-甲基-2-丁烯(2 mL)及NaH2PO4(2.81 g，20.5 mmol)於水(10 mL)及t-BuOH(10 mL)中在0℃之攪拌混合物中。在室溫攪拌2小時後，混合物用EtOAc及鹽水分配。有機相乾燥(MgSO4)且過濾。殘餘物經矽膠使用EtOAc及己烷純化，得到呈澄清油狀之5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-甲酸(17)。MS m/z 167.1(M+1)+。 合成N-(5-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(21) 向小瓶中添加3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(F39)(145 mg，0.3 mmol)及4 N HCl於1,4-二噁烷(2 mL)及CH3CN(1 mL)中之溶液。反應攪拌45分鐘。濃縮溶劑且置放在高真空下。固體溶解於水/乙腈中且pH用碳酸銨水溶液調節為中性且凍乾，得到N-(5-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(21)，其直接用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.85(s,1 H),9.66-9.64(m,1 H),9.42(bs,1 H),9.28(s,1 H),8.10-8.08(m,2 H),8.02-7.98(m,1 H),7.89-7.87(m,1 H),7.59-7.53(m,2 H),4.53-4.47(m,1 H),4.36-4.29(m,4 H),2.40(s,3 H)。MS m/z 375.1(M+1)+。 合成7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24) 2-氯乙酸乙酯(20 mL，187 mmol)及甲酸乙酯(15.1 mL，187 mmol)同時添加至第三丁醇鉀(21.4 g，188 mmol)於無水二異丙基醚(300 mL)中之攪拌且冷卻懸浮液中。添加後，反應升溫至室溫且攪拌隔夜。過濾黃色懸浮液且固體2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-醇酸鉀(22)真空乾燥且直接用於後續步驟中。 在室溫下，向4-(三氟甲基)吡啶-2-胺(128 mg，0.791 mmol)及2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-醇酸鉀(22)(500 mg，2.64 mmol)於EtOH(5 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加硫酸(70 μL，1.32 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在78℃下加熱3小時。反應冷卻至室溫且濃縮溶劑。殘餘物溶解於水中且pH用飽和碳酸氫鈉調節為6-8。粗產物用乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。粗產物7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(23)利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 259.3(M+1)+。 向7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(23)(100 mg，0.387 mmol)於THF：MeOH(4：1,1.5 mL)中之攪拌溶液中添加2 N LiOH(0.25 mL)。反應在60℃下加熱1小時。隨後，冷卻至室溫且pH用1 N HCl調節為4-5。部分濃縮溶劑且凍乾所得水層，得到7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.44(d,J=7.2 Hz,1 H),8.40(s,1 H),8.31-8.30(m,1 H),7.48(dd,J=2.0,7.6 Hz,1 H)。MS m/z 231.2(M+1)+。 根據關於7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)所述之方案製備以下化合物。 合成5,6,7,8-氘-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24n) 2-胺基吡啶(D6)(10 g，99.91 mmol)及2-氯-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-醇酸鉀(22)(46.93 g，250 mmol)懸浮於無水EtOH(300 mL)中且在周圍溫度下逐滴添加H2SO4(6.65 mL，128.8 mmol)。添加後，所得混合物在回流下加熱3小時，之後添加吡啶(20 mL)且繼續回流隔夜。反應隨後冷卻且蒸發溶劑。殘餘物分配於飽和NaHCO3溶液與EtOAc之間。水相進一步用EtOAc萃取且合併之有機相用鹽水洗滌且乾燥(MgSO4)。過濾且濃縮後，殘餘物經二氧化矽使用EtOAc/己烷純化，得到5,6,7,8-氘-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),4.42(q,J=8.4 Hz,2 H),1.34(t,J=8.4 Hz,3 H)。MS m/z 195.1(M+1)+。 LiOH(15.8 g，377.1 mmol)添加至5,6,7,8-氘-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(18.7 g，95.3 mmol)於THF(100 mL)、MeOH(100 mL)及H2O(100 mL)中之攪拌溶液中。3小時後，蒸發溶劑且固體再懸浮於水中。添加NaHSO4(50 g)以中和溶液且過濾沈澱。固體5,6,7,8-氘-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24 n)在真空爐中乾燥且不經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 8.22(s,1 H)。MS m/z 167.0(M+1)+。 合成6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(25) 在室溫下，向5-溴吡啶-2-胺(1.2 g，7.05 mmol)及2-氯-3-羥基丙烯酸乙酯鉀鹽(6.6 g，28.19 mmol)(以與22類似之方式製備)於EtOH(100 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加硫酸(751 μL，14.10 mmol)。反應混合物在78℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且濃縮溶劑。殘餘物溶解於水中且pH用飽和碳酸氫鈉調節為6-8。粗產物用乙酸乙酯萃取。有機物用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)。MS m/z 270.2(M+1)+。 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(500 mg，1.86 mmol)、烯丙基腈(224 uL，2.79 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26 mg，0.028 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(16 mg，0.056 mmol)及N,N-二環己基甲基胺(433 μL，2.04 mmol)於無水1,4-二噁烷(6 mL)中之攪拌混合物在95℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑。粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到6-(3-氰基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24v)。MS m/z 256.4(M+1)+。 向6-(3-氰基丙-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24v)(400 mg，1.57 mmol)於EtOH：EtOAc(1：1，10 mL)中之攪拌溶液中添加催化性Pd/C(10 wt%，以濕重計)。反應由氣球氫化隔夜，隨後經矽藻土過濾。粗產物6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24w)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 258.4(M+1)+。 向6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24w)375 mg，1.46 mmol)於THF：MeOH(4：1,5 mL)中之攪拌溶液中添加2 N LiOH(500 μL)。反應在50℃下加熱45分鐘，隨後冷卻至室溫且pH用1 N HCl調節為3-4。部分濃縮溶劑且凍乾剩餘水相，得到6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(25)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.21-9.19(m,1 H),8.45(s,1 H),7.85(dd,J=0.8,9.2 Hz,1 H),7.70(dd,J=1.6,9.2 Hz,1 H),2.82(t,J=7.2 Hz,2 H),2.55(t,J=7.2 Hz,2 H),1.97-1.90(m,2 H)。MS m/z 230.3(M+1)+。 合成N-(5-(5-(胺基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(26) 向(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(F54)(90 mg，0.195 mmol)於乙腈(1 mL)中之攪拌懸浮液中添加4 N HCl之二噁烷(1 mL)及水(0.5 mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。隨後，濃縮溶劑且粗產物在高真空下乾燥。粗產物N-(5-(5-(胺基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(26)不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.04(s,1 H),9.46-9.44(m,1 H),8.74(s,2 H),8.63(s,1 H),8.15(d,J=2.0 Hz,1 H),7.86-7.80(m,2 H),7.59-7.54(m,1 H),7.55(d,J=8.4 Hz,1 H),7.23-7.20(m,1 H),4.62(s,2 H),2.39(s,3 H)。MS m/z 349.4(M+1)+。 合成3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31) 4-甲基-3-硝基苯甲腈(2 g，12.33 mmol)、羥基胺鹽酸鹽(1 g，14.80 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(3.2 mL，18.50 mmol)於EtOH(20 mL)中之攪拌混合物在78℃下加熱3小時。隨後，濃縮溶劑且粗產物在高真空下乾燥。粗產物溶解於水中且固體藉由真空過濾收集。粗產物(27)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 196.3(M+1)+。 向boc-氮雜環丁烷-3-甲酸(1.9 g，9.22 mmol)於無水NMP(12 mL)中之攪拌溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(CDI)(1.5 g，9.22 mmol)。反應攪拌5分鐘。隨後，添加N'-羥基-4-甲基-3-硝基苯甲脒(27)(1.2 g，6.1 mmol)且反應攪拌25分鐘。接著，反應在微波中在115℃下加熱12分鐘。粗產物用乙酸乙酯萃取。有機物依次用水/鹽水混合物及鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且粗產物3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(28)溶解於二氯甲烷及最低量四氫呋喃中且利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 361.4(M+1)+。 向3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(28)(1 g，2.78 mmol)於乙腈(2 mL)中之攪拌懸浮液中添加4 N HCl之二噁烷(5 mL)溶液。反應在室溫下攪拌1小時。濃縮溶劑且粗產物在高真空下乾燥，得到5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑鹽酸鹽(29)。MS m/z 261.4(M+1)+。 在0℃下，向5-(氮雜環丁烷-3-基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑鹽酸鹽(29)(825 mg，2.78 mmol)於無水二氯甲烷(20 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加N,N-二異丙基乙基胺(1.2 mL，6.95 mmol)及氯甲酸甲酯(215 μL，2.78 mmol)。反應攪拌至室溫後維持25分鐘。粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(30)。MS m/z 425.39(M+1)+。 向3-(3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(30)(795 mg，2.50 mmol)於EtOH(20 mL)中之攪拌懸浮液中添加氯化亞錫二水合物(2.3 g，9.99 mmol)。反應混合物在78℃下加熱3小時。隨後，反應冷卻至室溫且部分濃縮溶劑。pH用碳酸氫鈉飽和溶液調節為略鹼性pH。所得白色懸浮液過濾且用水及乙酸乙酯洗滌。水相用乙酸乙酯萃取且用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑，得到3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 7.32(d,J=1.6 Hz,1 H),7.12(dd,J=1.6,7.6 Hz,1 H),7.30(d,J=7.6 Hz,1 H),5.19(s,2 H),4.38-4.31(m,2 H),4.27-4.20(m,1 H),4.19-4.16(m,2 H),3.60(s,3 H),2.10(s,3 H)。MS m/z 289.12(M+1)+。 合成N-(5-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(38) N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(500 mg，1.62 mmol)及2-氯乙酸酐(553 mg，3.23 mmol)於無水NMP(10 mL)中之混合物在微波中在110℃下加熱12分鐘。粗產物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機物用水/鹽水混合物洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到N-(5-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(38)。MS m/z 378.9(M+1)+。 合成(Z)-6-氟-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(40) 乙二醯氯(10 mL，110 mmol)逐滴添加至6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24b)(2 g，11 mmol)及催化量之DMF於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌懸浮液中。5小時後，蒸發溶劑且固體懸浮於無水DCE(20 mL)中且在0℃下，添加至3-胺基-4-甲基苯甲腈(1.45 g，11 mmol)及DIEA(6 mmol)於DCE(10 mL)中之攪拌溶液中。添加後，反應在60℃下加熱5小時。混合物進行標準水性處理及二氧化矽純化，得到呈固體狀之N-(5-氰基-2-甲基苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(39)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.14(s,1 H),9.45(dd,J=5.2,2.0 Hz,1H),8.62(s,1 H),7.90-7.87(m,2 H),7.68-7.63(m,1 H),7.53(d,J=8.0 Hz,1 H),2.37(s,3H)。MS m/z 295.1(M+1)+。 NH2OH(5 mL，16.1 mmol)一次性添加至N-(5-氰基-2-甲基苯基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(39)(0.95 g，3.23 mmol)之攪拌懸浮液中。所得懸浮液在60℃下加熱隔夜，且隨後冷卻至0℃。產物(Z)-6-氟-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(40)藉由過濾收集。MS m/z 328.1(M+1)+。 合成3-(3-(3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(42) 在氬氣下，在0℃下，向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24f)(400 mg，1.67 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(325 μL，3.72 mmol)。隨後，添加一滴無水DMF且反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。濃縮溶劑且在0℃下，粗固體逐份添加至3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(429 mg，1.49 mmol)於無水吡啶(1 mL)中之攪拌溶液中。在氬氣下，反應攪拌至室溫後維持30分鐘。隨後，反應用水淬滅。濃縮溶劑且粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到3-(3-(3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(42)。MS m/z 511.1(M+1)+。 根據關於3-(3-(3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(42)所述之方案製備以下化合物。 合成甲烷磺酸(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酯(44) 羰基二咪唑(CDI)(324 mg，2.0 mmol)添加至2-乙醯氧基乙酸(236 mg，2.0 mmol)於NMP中之攪拌溶液中。20分鐘後，一次性添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(310 mg，1.0 mmol)且所得溶液攪拌1小時，之後在微波反應器中在125℃下加熱15分鐘。反應溶液進行標準水性處理，得到殘餘物，其由氫氧化鋰單水合物(252 mg，6.0 mmol)於THF/MeOH/H2O(3：2：1)中水解。移除所有溶劑後，添加2 M NaHCO3(10 mL)。過濾沈澱且在空氣中乾燥，得到N-(5-(5-(羥基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(43)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.02(s,1H),9.46(d,J=6.8 Hz,1H),8.59(s,1H),8.11(s,1H),7.82(m,2H),7.53(m,2H),7.18(m,1H),6.08(m,1H),4.80(d,J=6.0 Hz,2H),2.37(s,3H)。MS m/z 350.1(M+1)+。 向N-(5-(5-(羥基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(43)(210 mg，0.6 mmol)及DIEA(0.32 mL，1.8 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加MsCl(138 mg，1.2 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後進行標準水性處理。粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到甲烷磺酸(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酯(44)(180 mg，70%產率)。MS m/z 428.1(M+1)+。 根據關於甲烷磺酸(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酯(44)所述之方案製備以下化合物。 合成N-(5-(5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(47) 3-胺基氧雜環丁烷-3-甲酸(117.0 mg，1.0 mmol)及NMe4OH．5H2O(TMAH)(181.0 mg，1.0 mmol)於CH3CN(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。隨後添加(Boc)2O(327.3 mg，1.5 mmol)且所得混合物攪拌隔夜。添加水(10 mL)且混合物用乙醚(20 mL)萃取。藉由添加檸檬酸(固體)將水層酸化為pH=2，且用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物3-((第三丁氧基羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸(45)，其不經進一步純化即使用。MS m/z 218.1(M+1)+。 羰基二咪唑(CDI)(162.2 mg，1.0 mmol)添加至3-((第三丁氧基羰基)胺基)氧雜環丁烷-3-甲酸(45)(217.1 mg，1.0 mmol))於NMP(1.0 mL)中之攪拌溶液中。20分鐘後，一次性添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(150.0 mg，0.5 mmol)且所得溶液攪拌1小時，之後在微波反應器中在125℃下加熱15分鐘。反應溶液進行標準水性處理，得到殘餘物，其利用二氧化矽層析法純化，得到(3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸第三丁酯(46)(159 mg，65%產率)。MS m/z 491.2(M+1)+。 (3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸酯(46)(29.5 mg，0.06 mmol)溶解於TFA(0.5 mL)且在室溫下攪拌10分鐘。隨後在真空下移除TFA，得到呈TFA鹽形式之粗產物N-(5-(5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(47)，其不經進一步純化即使用。MS m/z 391.1(M+1)+。 合成N-(2-氟-5-(N'-羥基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50) 在N2下，4-氟-3-硝基苯甲腈(5.0 g，30.1 mmol)及Fe粉末(5.05 g，90.3 mmol)於AcOH(100 mL)中之混合物在80℃下加熱1小時。隨後在真空下移除溶劑，且添加水(200 mL)至殘餘物中。溶液藉由添加Na2CO3調節為pH 6且用DCM(2×200 mL)萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到3-胺基-4-氟苯甲腈(48)，其不經進一步純化即使用。MS m/z 137.0(M+1)+。 在0℃下，向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(3.0 g，18.5 mmol)於無水二氯甲烷(50 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(4.84 mL，55.5 mmol)。隨後，添加3滴無水DMF且反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。濃縮溶劑且在室溫下，粗固體添加至3-胺基-4-氟苯甲腈(48)(2.5 g，18.5 mmol)於無水吡啶(50 mL)中之攪拌溶液中。反應攪拌20分鐘且用水(200 mL)淬滅，再攪拌10分鐘。隨後過濾沈澱且在空氣中乾燥，得到N-(5-氰基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(49)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.40(s,1H),9.43(td,J=1.2,6.8 Hz,1H),8.63(s,1H),8.21(dd,J=2.0,7.2 Hz,1H),7.78-7.84(m,2H),7.54-7.63(m,2H),7.22(dt,J=1.2,6.8,1H)。MS m/z 281.1(M+1)+。 NH2OH(10 mL，32.1 mmol)一次性添加至N-(5-氰基-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(49)(3.6 g，12.85 mmol)於EtOH(100 mL)中之攪拌懸浮液中。所得懸浮液在70℃下加熱3小時，且隨後移除溶劑，得到N-(2-氟-5-(N'-羥基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.21(s,1H),9.70(s,1H),9.45(td,J=1.2,7.2 Hz,1H),8.61(s,1H),7.95(dd,J=2.4,7.6 Hz,1H),7.79(td,J=1.2,8.8 Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.31-7.37(m,1H),7.19(dt,J=1.2,6.8,1H),5.88(s,2H)。MS m/z 314.1(M+1)+。 關於N-(2-氟-5-(N'-羥基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50)所述之方案製備以下化合物。 合成5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈(51) 用N2沖洗5-溴-4-氟-2-甲基苯胺(2.04 g，10.0 mmol),CuCN(889 mg，10.0 mmol)及CuI(1.9 g，10.0 mmol)於NMP中之混合物5分鐘，且隨後密封且在微波條件下在195℃下加熱30分鐘。混合物進行標準水性處理，得到殘餘物，其利用二氧化矽層析法純化，得到5-胺基-2-氟-4-甲基苯甲腈(51)(540 mg，36%產率)。MS m/z 151.0(M+1)+。 合成N-(5-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(55) 羰基二咪唑(CDI)(52.0 mg，0.32 mmol)添加至2-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)乙酸(69.0 mg，0.32 mmol)於NMP(1.0 mL)中之攪拌溶液中。20分鐘後，一次性添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(49.5 mg，0.16 mmol)且所得溶液攪拌30分鐘，之後在微波反應器中在125℃下加熱15分鐘。反應混合物逐滴添加至攪拌之水(20 mL)中。過濾沈澱且乾燥，得到3-((3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(54)。MS m/z 489.2(M+1)+。 3-((3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(54)(29.3 mg，0.06 mmol)溶解於TFA(0.5 mL)中且在室溫下攪拌10分鐘。隨後在真空下移除TFA，得到粗產物N-(5-(5-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(55)，其不經進一步純化即使用。MS m/z 389.2(M+1)+。 合成2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸(58) 2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(132.0 mg，0.66 mmol)、3,3-二氟吡咯啶(70.6 mg，0.66 mmol)及K2CO3(91.2 mg，0.66 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物在90℃下加熱3小時。混合物進行標準水性處理，得到殘餘物，其溶解於THF/MeOH/H2O(3：2：1,5 mL)中。添加LiOH(6 N,3.3 mmol)且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶液藉由添加6 N HCl酸化為pH5。在真空下移除所有溶劑，得到粗產物2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-3-甲氧基丙酸(58)，不經純化即使用。MS m/z 210.1(M+1)+。 合成6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61) 在室溫下，向(6-胺基吡啶-3-基)甲醇(1.24 mg，10.0 mmol)及2-氯-3-羥基丙烯酸乙酯鉀鹽(29)(3.76 g，20.0 mmol)於EtOH(10 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加濃硫酸(10.0 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘且添加吡啶(0.92 g，12.0 mmol)。所得混合物在85℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且濃縮溶劑。殘餘物溶解於水中且溶液用飽和碳酸氫鈉調節為pH 8。粗產物用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。粗產物6-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)利用二氧化矽層析法純化。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.16(d,J=6.8 Hz,1H),8.26(s,1H),7.67(s,1H),7.19(dd,J=1.6,6.8 Hz,1H),5.57(t,J=6.4 Hz,1H),4.63(d,J=6.0,2H),4.36(q,J=7.2 Hz,2H),1.35(t,J=6.8 Hz,3H)。MS m/z 221.1(M+1)+。 向6-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)(497.0 mg，2.26 mmol)、DMAP(12.2 mg，0.1 mmol)及1H-咪唑(154.0 mg，2.26 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之懸浮液中添加TIPSCl(523.0 mg，2.71 mmol)。所得混合物在室溫至攪拌隔夜。在真空下移除溶劑，得到粗產物6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(60)。MS m/z 377.2(M+1)+。 以上獲得之粗產物6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(60)溶解於THF/MeOH/H2O(3：2：1,5 mL)中。添加6 N LiOH(2.27 mL，13.6 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。移除所有溶劑且添加6 N HCl直至pH 5-6。添加EtOAc(5 mL)且混合物攪拌1小時。過濾沈澱且乾燥，得到6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.37(s,1H),8.21(s,1H),7.76(dd,J=1.2,9.2 Hz,1H),7.46(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H),4.94(s,2H),1.20(m,3H),1.08(d,J=6.8 Hz,18H)。MS m/z 349.2(M+1)+。 合成7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(63) 向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸5-乙酯24g(202 mg，0.75 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加(1H-吡唑-3-基)酸(101 mg，0.903mmol)、1.8 M K2CO3(1.3 mL，2.26 mmol)及Pd(PPh3)4(87 mg，0.075 mmol)。反應抽真空且用氮氣回填兩次，隨後在微波爐中在160℃下加熱10分鐘。反應混合物經矽藻土墊過濾後，混合物用NH4Cl飽和溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(62)。MS(m/z)257.1(M+1)+。 向7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(62)(103 mg，0.4 mmol)於THF：MeOH：H2O(3：2：1,1.6 mL)中之攪拌溶液中添加6 N LiOH(0.035 mL)。反應在室溫下攪拌20分鐘。pH用3 N HCl調節為4-5。濃縮所得混合物，得到7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(63)。MS(m/z)229.2(M+1)+。 合成N-(5-胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(67) 乙二醯氯(10 mL)逐滴添加至咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(3 g，18.5 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)及數滴DMF之攪拌溶液中。所得溶液在室溫下攪拌5小時，之後蒸發至乾且將新鮮二氯甲烷添加至所得酸氯化物以製得懸浮液。在另一燒瓶中，3-胺基-4-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(65)(4.5 g，20.3 mmol)及DIEA(10 mL)溶解於二氯甲烷(100 mL)中且緩慢添加上述酸氯化物溶液。所得溶液在室溫至攪拌隔夜。飽和NH4Cl添加至反應溶液中且分離各相。有機層經Na2SO4乾燥且過濾。蒸發後，殘餘物經矽膠管柱使用己烷及EtOAc純化，得到呈微黃色固體狀之3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(66)。 TFA(50 mL)添加至3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基胺基甲酸第三丁酯(66)於Me2S(5 mL)及二氯甲烷(10 mL)中之攪拌懸浮液中。2小時後，蒸發溶液且用二氯甲烷及飽和NaHCO3分配。用二氯甲烷萃取水層數次，且經Na2SO4乾燥合併之有機層。分離出N-(5-胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(67)且其不經進一步純化即使用。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.44(d,J=6.8 Hz,1 H),8.05(s,1 H),7.67(d,J=8.8 Hz,1 H),7.38-7.33(m,2 H),6.98-6.94(m,2 H),2.19(s,3 H)。MS m/z 267.1(M+1)+。 合成(E)-N-(5-(2-羥基胍基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(69) 向N-(5-胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(67)(4.53 g，15 mmol)於MeOH(100 mL)中之溶液中添加KOAc(4.41 g，45 mmol)且混合物在室溫下攪拌5分鐘，隨後冷卻至0℃，之後逐滴添加BrCN(1.62 g，15 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液。所得混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜。蒸發溶劑且向殘餘物中添加水(150 mL)。混合物在室溫下攪拌1小時，過濾且用水(2×20 mL)洗滌，隨後空氣乾燥，得到呈白色固體狀之N-(5-氰胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(68)。 向N-(5-氰胺基-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(68)3.52 g(12.1 mmol)於200 mL EtOH中之懸浮液中添加0.75 mL NH2OH(50 wt%水溶液，12.1 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾沈澱，用EtOH(10 mL)洗滌且空氣乾燥，得到呈白色固體狀之N-(5-(2-羥基胍基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(69)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ 9.44(s,1H),9.46(dd,J=6.8,0.8 Hz,1 H),8.54(s,1 H),8.34(s,1 H),7.76(dd,J=7.2,2.2 Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.52-7.43(m,2 H),7.18-7.06(m,2 H),2.13(s,3 H)。MS m/z 325.1(M+1)+。 合成6-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(72) 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(500 mg，1.86 mmol)、丙烯酸第三丁酯(408 uL，2.79 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(51 mg，0.056 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(27 mg，0.093 mmol)及N,N-二環己基甲基胺(738 uL，3.48 mmol)於無水1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌混合物在95℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑且粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到6-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70)。MS m/z 317.14(M+1)+。 6-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(70)(460 mg，1.80 mmol)及10 wt% Pd/C(濕)於乙醇：乙酸乙酯(1：1,10 mL)中之攪拌混合物氫化隔夜。反應經矽藻土過濾且濃縮溶劑。粗產物6-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(71)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 319.16(M+1)+。 6-(3-第三丁氧基-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(71)(400 mg，1.26 mmol)及2 N LiOH(1 mL)於THF：MeOH(4：1,4 mL)中之攪拌混合物在60℃下加熱30分鐘。反應冷卻至室溫且pH用10%檸檬酸調節為3-5。部分減小溶劑之體積。所得固體藉由真空過濾收集且用過量水洗滌。乾燥粗產物6-(3-(第三丁氧基)-3-側氧基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(72)且不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.11(s,1 H),8.20(s,1 H),7.72(dd,J=0.8,9.2 Hz,1 H),7.50(dd,J=1.6,9.2 Hz,1 H),2.91(t,J=6.8 Hz,2 H),2.60(t,J=7.2,2 H),1.33(s,9 H)。MS m/z 291.13(M+1)+。 合成6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(75) 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(250 mg，0.929 mmol)、丙烯腈(92 uL，1.39 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26 mg，0.0279 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(13 mg，0.0465 mmol)及N,N-二環己基甲基胺(217 uL，1.02 mmol)於無水1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌混合物在95℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑且粗產物6-(2-氰基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(73)利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 242.09(M+1)+。 6-(2-氰基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(73)(115 mg，0.451 mmol)及10 wt% Pd/C(濕)於乙醇：乙酸乙酯(1：1,5 mL)之攪拌混合物氫化隔夜。反應經矽藻土過濾且移除溶劑。粗產物6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(74)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 244.10(M+1)+。 6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(74)(100 mg，0.411 mmol)及2 N LiOH(0.2 mL)於THF：MeOH(4：1,3 mL)中之攪拌混合物在50℃下加熱45分鐘。反應冷卻至室溫且pH用10%檸檬酸調節為3-5。部分減小溶劑之體積。所得固體藉由真空過濾收集且用過量水洗滌。乾燥粗產物6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(75)且不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 416.07(M+1)+。 合成6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78) 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(250 mg，0.929 mmol)、甲基乙烯基酮(151 uL，1.86 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26 mg，0.0279 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(13 mg，0.0465 mmol)及N,N-二環己基甲基胺(217 uL，1.02 mmol)於無水1,4-二噁烷(4 mL)中之攪拌混合物在95℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑且粗產物6-(3-側氧基丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(76)利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 259.10(M+1)+。 6-(3-側氧基丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(76)(200 mg，0.774 mmol)及10 wt% Pd/C(濕)於乙醇：乙酸乙酯(1：1,8 mL)中之攪拌混合物氫化隔夜。反應經矽藻土過濾且濃縮溶劑。粗產物6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸酯(77)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 261.12(M+1)+。 6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(77)(190 mg，0.730 mmol)及2 N LiOH(0.2 mL)於THF：MeOH(4：1,3 mL)中之攪拌混合物在50℃下加熱45分鐘。反應冷卻至室溫且pH用10%檸檬酸調節為3-5。部分減小溶劑之體積。所得固體藉由真空過濾收集及用過量水洗滌。乾燥粗產物6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78)且不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 233.08(M+1)+。 合成6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(80) 7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24t)(500 mg，2.43 mmol)及氯二氟乙酸鈉(444 mg，2.91 mmol)於無水乙腈(8 mL)中之混合物在微波中在125℃下加熱12分鐘。濃縮溶劑且粗產物7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(79)利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 257.07(M+1)+。 7-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(79)(150 mg，0.585 mmol)及2 N LiOH(1 mL)於THF：MeOH(4：1,5 mL)中之攪拌混合物在60℃下加熱45分鐘。反應冷卻至室溫且pH用1 N HCl調節為4-5。部分減小溶劑之體積且粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(80)。MS m/z 229.03(M+1)+。 合成N-(5-(5-(1-(N'-羥基甲脒基)氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(83) 向N-(5-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(21)(200 mg，0.487 mmol)、碳酸鉀(202 mg，1.46 mmol)及溴化氰(103 mg，0.974 mmol)於二氯甲烷：水(1：1,15 mL)中之攪拌混合物在45℃下加熱1.5小時。反應冷卻至室溫且分離各層。水層用DCM洗滌3次且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮合併之有機物。所得固體用己烷洗滌，得到N-(5-(5-(1-氰基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(82)。MS m/z 400.14(M+1)+。 N-(5-(5-(1-氰基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(82)(50 mg，0.125 mmol)、羥基胺HCl(13 mg，0.188 mmol)及DIEA(44 uL，0.250 mmol)於乙醇中之攪拌混合物在78℃下加熱2小時。濃縮溶劑且在高真空下乾燥。粗產物N-(5-(5-(1-(N'-羥基甲脒基)氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(83)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 433.17(M+1)+。 合成7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(86) 7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24g)(500 mg，1.86 mmol)、甲基乙烯基酮(301 uL，3.72 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(51 mg，0.056 mmol)、[(t-Bu)3PH]BF4(27 mg，0.093 mmol)及N,N-二環己基甲基胺(433 uL，2.04 mmol)於無水1,4-二噁烷(10 mL)之攪拌混合物在95℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且過濾。濃縮溶劑且粗產物7-(3-側氧基丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(84)利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 259.10(M+1)+。 7-(3-側氧基丁-1-烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(84)(92 mg，0.356 mmol)及10 wt% Pd/C(濕)於乙醇：乙酸乙酯(1：1,8 mL)中之攪拌混合物氫化隔夜。反應經矽藻土過濾且濃縮溶劑。粗產物7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(85)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 261.12(M+1)+。 7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(85)(90 mg，0.346 mmol)及2 N LiOH(0.5 mL)於THF：MeOH(4：1,3 mL)中之攪拌混合物在60℃下加熱45分鐘。反應冷卻至室溫且pH用10%檸檬酸調節為3-5。部分濃縮溶劑及粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(86)。MS m/z 233.08(M+1)+。 合成7-甲基-d3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(95) 在氮氣流下，在0℃下向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24g)(500 mg，1.86 mmol)、PEPPSI(63.2mg,0.093 mmol)及2-碘丙烷(928 uL，9.3 mmol)於無水THF(3 mL)中之攪拌溶液中添加甲基-d 3-碘化鎂(5.6 mL，5.57 mmol)。反應攪拌至室溫後維持5小時。隨後，反應用NH4Cl淬滅。粗產物用乙醚萃取，用水及鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。產物在矽膠上使用10% MeOH/二氯甲烷純化，得到7-甲基-d3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(94)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 8.85(dd,J=0.4,7.0 Hz,1H),7.98(s,1H),7.36(s,1H),6.86(dd,J=1.6,7.2 Hz,1H),4.10(q,J=7.2 Hz,2H),1.09(t,J=7.2 Hz,3H)。MS m/z 208.1(M+1)+。 向7-甲基-d 3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(94)(142 mg，0.69 mmol)於THF：MeOH：H2O(3：2：1,3 mL)中之攪拌懸浮液中添加6 N LiOH(0.34 mL)。反應在室溫下攪拌2小時，隨後用硫酸氫鈉單水合物中和且濃縮，得到7-甲基-d 3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(95)，不經純化即立刻使用。MS(m/z)180.1(M+1)+。 合成6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(98) 向6-(羥基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(59)(460 mg，2.2 mmol)及DIEA(0.78 mL，4.4 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中添加MsCl(303 mg，2.64 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後進行標準水性處理，得到殘餘物。粗產物溶解於2,2,2-三氟乙醇(2 mL)中且添加K2CO3(608 mg，4.4 mmol)。反應混合物在80℃下加熱2小時。一旦完成，稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其利用二氧化矽層析法純化，得到6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(97)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.33(m,1H),8.32(s,1H),7.76(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.47(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H),4.76(s,2H),4.44(q,J=7.2 Hz,2H),3.92(q,J=8.4 Hz,2H),1.45(t,J=7.2 Hz,3H)。MS m/z 303.1(M+1)+。 6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(97)(280 mg，0.92 mmol)於THF/MeOH/H2O(3：2：1,5 mL)中之溶液用6 N LiOH(0.92 mL，5.52 mmol)處理且在室溫下攪拌1小時。移除所有溶劑且添加6 N HCl以調節為pH 5-6。隨後混合物利用HPLC純化，得到6-((2,2,2-三氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(98)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.34(m,1H),8.40(s,1H),7.88(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.65(dd,J=1.6,9.2 Hz,1H),4.83(s,2H),4.18(q,J=9.6 Hz,2H)。MS m/z 275.1(M+1)+。 合成6-(3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(99) 向6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24q)(265 mg，1.23 mmol)及2-甲氧基乙醯肼(193 mg，1.85 mmol)於2-乙氧基乙醇(5 mL)中之溶液中添加NaOMe(0.5 M MeOH溶液，3.7 mL)。混合物在密封小瓶中在110℃下加熱隔夜。反應混合物利用HPLC純化，得到6-(3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(99)。MS m/z 274.1(M+1)+。 合成5-(5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(109) 向(Z)-N'-羥基-4-甲基-3-硝基苯甲脒(27)(30 g，153.71 mmol，1.00 equiv)及DIEA(39.7 g，307.18 mmol，2.00 equiv)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液中逐滴添加至三光氣(18.2 g)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。反應在室溫下攪拌1小時，隨後加熱至回流後再維持1小時。所得溶液傾入500 mL水中且用3×300 mL乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水(3×200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮且利用急驟層板法(DCM/MeOH=20：1)純化，得到呈淺黃色固體狀之3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(106)。MS m/z 222.1(M+1)+。 向3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮(106)(12 g，54.26 mmol)於POCl3(120 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)。所得溶液加熱至回流後維持72小時，隨後在真空下濃縮。殘餘物溶解於水(250 mL)中且用乙酸乙酯(3×250 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×250 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。殘餘物利用急驟層板法(PE/EA=10：1)純化，得到呈白色固體狀之5-氯-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(107)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 8.64(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),8.18(dd,J=1.5,7.8 Hz,1H),7.56(d,J=8.1Hz,1H),2.70(s,3H)。MS m/z 240.7(M+1)+。 向5-氯-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(107)(3.6 g，15.02 mmol，1.00 equiv)於CH3CN(40 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.03 g，29.94 mmol)及氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.68 g，17.96 mmol)。所得溶液在室溫至攪拌1小時，在真空下濃縮且利用製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之5-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(108)。MS m/z 261.1(M+1)+。 向5-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(108)(1.4 g，5.38 mmol)於乙醇(25 mL)中之攪拌溶液中添加SnCl2．2H2O(6.07 g，26.90 mmol)。所得溶液在回流下攪拌20分鐘，隨後冷卻至室溫且在真空下濃縮。殘餘物傾入飽和氫氧化鈉(50 mL)中且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(3×250 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮且利用急驟層板法(PE/EA=10：1)純化，得到呈白色固體狀之5-(5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯胺(109)(0.8 g，65%產率)。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ 7.28-7.36(m,2H),7.12(d,J=7.8Hz,1H),4.32(t,J=7.5Hz,4H),3.69(brs,2H),2.47-2.57(m,2H),2.21(s,3H)。MS m/z 231.1(M+1)+。 合成6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110) 向6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24q)(500 mg，2.32 mmol)於THF：MeOH(4：1,5 mL)中之攪拌溶液中添加2 N LiOH(4 mL)。反應在60℃至加熱2小時，隨後用10%檸檬酸酸化.部分濃縮溶劑且所得固體藉由真空過濾收集且用過量水洗滌。產物自粗固體純化，得到6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(110)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.80(s,1H),8.33-8.31(m,1H),8.29(s,1H),7.95(dd,J=2.0,9.6 Hz,1H),7.83(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.69(s,1H)。MS m/z 205.05(M+1)+。 合成6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(114) 在氬氣下，向6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(1 g，3.72 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(215 mg，0.19 mmol)於無水甲苯(10 mL)中之攪拌混合物中添加三丁基[2-乙氧基乙烯基]錫烷(1.7 g，4.65 mmol)。反應混合物在微波密封管中在90℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且經矽藻土過濾。濃縮溶劑及粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到(E)-6-(2-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(111)。MS m/z 261.3(M+1)+。 6-(2-乙氧基乙烯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(111)(240 mg，1.15 mmol)於THF：H2O(1：1,4 mL)中之攪拌溶液在50℃下加熱隔夜。反應冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉溶液中和。粗產物用乙酸乙酯萃取。有機層用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且粗產物6-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(112)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS m/z 233.3(M+1)+。 在室溫下，向粗產物6-(2-側氧基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(112)(214 mg，0.92 mmol)於DCM(5 mL)及1-甲基哌嗪(231 μL，2.30 mmol)中之攪拌溶液中逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(586 mg，2.77 mmol)。反應在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶劑。粗產物溶解於10%碳酸氫鈉及乙酸乙酯中。有機物用水、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。濃縮溶劑且粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(113)。MS m/z 304.4(M+1)+。 向6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(113)(215 mg，0.68 mmol)於THF：MeOH(4：1,4 mL)中之攪拌溶液中添加2 N LiOH(3 mL)。反應在60℃下加熱45分鐘。pH用1 N HCl調節為4-5且濃縮。粗產物利用製備型HPLC純化，得到6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(114)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.25(s,1H),8.35(s,1H),7.83(d,J=9.2 Hz,1H),7.61(dd,J=1.6,9.2 Hz,1H),4.65-4.19(m,8H),3.49-3.30(m,2H),3.04-2.99(m,2H),2.81(s,3H)。MS m/z 316.1(M+1)+。 合成3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-基磺醯基胺基甲酸第三丁酯(128) 在0℃下，向N-(5-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(21)(50 mg，0.133 mmol)於無水吡啶(1.5 mL)中之攪拌溶液中添加氯磺醯基胺基甲酸第三丁酯(35 mg，0.160 mmol)。反應攪拌至室溫後維持1小時。反應用水淬滅且濃縮溶劑。粗產物3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-基磺醯基胺基甲酸第三丁酯(128)利用製備型HPLC純化。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 11.27(s,1H),10.25(s,1H),9.55-9.53(m,1H),8.76(s,1H),8.07(d,J=1.6 Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.84(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),7.37-7.34(m,1H),4.37-4.33(m,5H),2.38(s,3H),1.38(s,9H)。MS m/z 554.17(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(133) 在室溫下，向6-(((三異丙基矽烷基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(61)(70 mg，0.20 mmol)於無水二氯甲烷(5 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(0.05 mL，2.22 mmol)。隨後，添加一滴無水DMF且反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。濃縮溶劑且在室溫下，粗固體添加至3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(51.1 mg，0.18 mmol)於無水吡啶(5 mL)中之攪拌溶液中。反應攪拌20分鐘。水(20 mL)添加至反應混合物中，且用EtOAc萃取，在移除有機溶劑後得到殘餘物。向上述殘餘物中添加THF(0.5 mL)及TBAF(1 M THF溶液，0.30 mL)，且所得混合物攪拌30分鐘。移除THF，且殘餘物溶解於EtOAc(20 mL)中及用水洗滌兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗殘餘物，其溶解於DCM(1 mL)中，且繼而添加DIEA(52 mg，0.40 mmol)及MsCl(46 mg，0.4 mmol)。反應攪拌10分鐘。混合物用DCM(10 mL)稀釋且用水洗滌。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到3-(3-(4-甲基-3-(6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(133)，其不經進一步純化即使用。MS m/z 541.1(M+1)+。 合成5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-胺(134) 在N2下，向具有磁攪拌棒之微波管中裝入CuI(382 mg，2.0 mmol),Cs2CO3(6.5 g，20.0 mmol)、4-甲基-1H-咪唑(1.15 g，14.0 mmol)、5-溴吡啶-2-胺(1.75 g，10.0 mmol)及DMF(10 mL)。密封系統，且隨後抽真空兩次且用N2回填。反應混合物在室溫至攪拌30分鐘，且隨後在120℃下加熱48小時。反應混合物隨後冷卻至周圍溫度，用30 mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。濃縮合併之有機層且所得殘餘物利用管柱層析法在矽膠上純化，得到5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶-2-胺(134).1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 8.09(m,1H),7.85(d,J=1.6 Hz,1H),7.56(dd,J=2.8,8.8 Hz,1H),7.22(t,J=1.2 Hz,1H),6.51(dd,J=0.8,8.8 Hz,1H),6.15(s,2H),2.14(d,J=1.2 Hz,3H)。MS m/z 175.1(M+1)+。 合成6-溴-N-(5-(5-((3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(143) 羰基二咪唑(CDI)(2.3 g，14.24 mmol)添加至2-乙醯氧基乙酸(1.68 g，14.24 mmol)於NMP(10 mL)中之攪拌溶液中。30分鐘後，一次性添加6-溴-N-(5-(N-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50f)(1.38 g，3.56 mmol)，且所得溶液攪拌30分鐘，之後在微波反應器中在125℃下加熱15分鐘。反應溶液進行標準水性處理，得到殘餘物，其氫氧化鋰單水合物(897 mg，21.36 mmol)在THF/MeOH/H2O(3：2：1)中水解。移除所有溶劑後，添加2 M NaHCO3(10 mL)。沈澱過濾且在空氣中乾燥，得到6-溴-N-(5-(5-(羥基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(142)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.14(s,1H),9.64(d,J=1.2 Hz,1H),8.60(s,1H),8.11(d,J=1.6 Hz,1H),7.83(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.79(dd,J=0.8,9.6 Hz,1H),7.67(dd,J=2.0,9.6 Hz,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),6.09(s,1H),4.81(s,2H),2.37(s,3H)。MS m/z 427.9,429.9(M+1)+。 向6-溴-N-(5-(5-(羥基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(142)(200 mg，0.47 mmol)及DIEA(0.25 mL，1.41 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加MsCl(108.1 mg，0.94 mmol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘，且隨後用二氯甲烷(10 mL)稀釋且用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其溶解於DMF(2 mL)中。隨後添加氮雜環丁烷-3-甲腈(116 mg，1.41 mmol)且反應混合物在80℃下加熱1小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，其利用二氧化矽層析法純化，得到6-溴-N-(5-(5-((3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(143)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.15(s,1H),9.62(dd,J=0.8,2.0 Hz,1H),8.60(s,1H),8.07(d,J=1.6 Hz,1H),7.83(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.79(dd,J=0.8,9.6 Hz,1H),7.68(dd,J=2.0,9.6 Hz,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),4.06(s,2H),3.67(m,2H),3.51-3.60(m,3H),2.37(s,3H)。MS m/z 492.0,494.0(M+1)+。 合成6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(146) 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(24s)(500 mg，1.86 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(472 mg，1.86 mmol)、二氯-雙(三苯基膦)鈀(65 mg，0.093 mmol)及乙酸鉀(456 mg，4.65 mmol)於無水二噁烷(8 mL)中之混合物在95℃下加熱4小時。反應變黑。反應冷卻且經矽藻土過濾。濃縮溶劑。油溶解於EtOAc中。有機物用水/鹽水混合物、鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。粗產物利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 317(M+1)+。 5-溴-2,4-二甲基噻唑(171 mg，0.89 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(144)(250 mg，1.07 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(39 mg，0.05 mmol)及2 M碳酸鈉溶液(300 uL)於無水二噁烷(4 mL)中之混合物在微波中在135℃下加熱25分鐘。反應經矽藻土過濾。粗產物溶解於水及乙酸乙酯中。有機物用水/鹽水混合物洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。粗產物利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 302.09(M+1)+。 6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(145)(190 mg，0.630 mmol)及2 N LiOH(1 mL)於THF：MeOH(4：1,4 mL)中之混合物在60℃下加熱30分鐘。反應冷卻至室溫且pH用10%檸檬酸調節為4-5。部分減小溶劑之體積且所得固體藉由真空過濾收集，得到6-(2,4-二甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(146)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.34(s,1H),8.29(s,1H),7.87(dd,J=0.8,9.2 Hz,1H),7.62(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H),2.66(s,3H),2.41(s,3H)。MS m/z 274.06(M+1)+。 合成N-(5-(5-(氯甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(151) N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺9(500 mg，1.62 mmol)及2-氯乙酸酐(553 mg，3.23 mmol)於無水1-甲基-2-吡咯啶酮(10 mL)中之混合物在微波中在110℃下加熱12分鐘。粗產物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機物用水/鹽水混合物洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。粗產物利用二氧化矽層析法純化。MS m/z 368.08(M+1)+。 合成最終化合物合成N-(5-(5-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F10) HATU(0.134 g，0.355 mmol)一次性添加至5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-甲酸(17)(53 mg，0.31 mmol)及DIEA(60 mL,0.355 mmol)於無水DMF(3 mL)中之攪拌溶液中。10分鐘後，一次性添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(0.1 g，0.323 mmol)且繼續再攪拌30分鐘，隨後在110℃下加熱30分鐘。反應過濾且利用製備型逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之N-(5-(5-(5,5-二氟四氫-2H-哌喃-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F10)。1H NMR(400 MHz,d 4 -MeOH)δ 9.73(d,J=7.2 Hz,1H),8.74(s,1H),8.17(m,1H),7.98-7.95(m,3H),7.52-7.50(m,2H),5.06(dd,J=8.4,2.8 Hz,1H),4.07-4.00(m,1H),3.91-3.81(m,1H),2.44(s,3H),2.40-2.21(m,4H)。MS m/z 440.1(M+1)+。 合成3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(F13) 向Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸(162 mg，0.8 mmol)於無水NMP(4 mL)中之攪拌溶液中添加CDI(131 mg，0.8 mmol)。反應攪拌2分鐘。添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(9)(250 mg，0.8 mmol)且反應攪拌15分鐘，隨後經由微波在120℃下加熱15分鐘。粗產物利用逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(F13)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.17(s1H),9.51(d,J=6.8 Hz,1H),8.70(s,1H),8.10(d,J=2.0 Hz,1H),7.86(dt,J=12,2.0 Hz,2H),7.68(t,J=8.0 Hz,1H),7.51(d,J=8 Hz,1H),7.31(td,J=6.8,0.8 Hz,1H),4.06-4.38(m,5H)2.37(s,3H),1.40(s,9H)。MS m/z 476.2(M+1)+。 合成3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F15) 向N-(5-(5-(氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(21)(25 mg，0.0667 mmol)於無水吡啶(1 mL)中之攪拌溶液添加氯甲酸甲酯(5 μL，0.667 mmol)。反應攪拌至室溫後維持10分鐘。pH用10%檸檬酸調節至中性。粗產物利用逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F15)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.18(s 1H),9.52(d,J=7.2 Hz,1H),8.71(s,1H),8.10(s,1H),7.82-7.91(m,2H),7.69(t,J=8.0 Hz,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(td,J=7.2,0.8 Hz,1H),4.15-4.44(m,5H)3.59(s,3H),2.37(s,3H)。MS m/z 433.3(M+1)+。 合成N-(2-甲基-5-(5-(N-嗎啉基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F22) 甲烷磺酸(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲酯(44)(21.4 mg，0.05 mmol)、DIEA(13.0 mg，0.1 mmol)及嗎啉(13.0 mg，0.15 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液在80℃下加熱4小時。粗產物利用製備型HPLC純化，得到N-(2-甲基-5-(5-(N-嗎啉基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F22)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 9.60(d,J=6.8 Hz,1H),8.60(d,J=1.6 Hz,1H),8.45(s,1H),8.06(s,1H),7.89(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.80(d,J=8.8 Hz,1H),7.54(m,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.15(m,1H),3.93(s,2H),3.75(m,4H),2.67(m,4H),2.48(s,3H)。MS m/z 419.2(M+1)+。注意：若使用嗎啉之HCl鹽(0.15 mmol)，則需要AgNO3(0.15 mmol)來避免OMs基團被Cl置換。 合成N-(2-甲基-5-(5-(1-磺醯胺基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F23) 向3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-基磺醯基胺基甲酸第三丁酯(128)(25 mg，0.0452 mmol)於CH3CN(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl(4N二噁烷溶液，1 mL)。反應攪拌30分鐘。濃縮溶劑且粗產物利用製備型HPLC純化，得到N-(2-甲基-5-(5-(1-磺醯胺基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F23)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.14(s,1H),9.51-9.48(m,1H),8.67(s,1H),8.11(d,J=1.6 Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.66-7.61(m,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),7.13(s,2H),4.24-4.18(m,1H),4.16-4.12(m,2H),4.05-4.01(m,2H),2.37(s,3H)。MS m/z 454.59(M+1)+。 合成(3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸酯(F26) 向N-(5-(5-(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(47)(8.0 mg，0.02 mmol)及DIEA(5.2 mg，0.04 mmol)於無水二氯甲烷(1 mL)中之攪拌溶液中添加氯甲酸甲酯(2.3 mg，0.024 mmol)。反應攪拌至室溫後維持10分鐘。移除溶劑且粗產物利用製備型HPLC純化，得到(3-(3-(3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氧雜環丁烷-3-基)胺基甲酸甲酯(F26)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.46(m,1H),8.48(s,1H),8.14(s,1H),7.81(dd,J=1.6,8.0 Hz 1H),7.69(d,J=7.2 Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(m,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,1H),6.98(dt,J=0.8,6.8 Hz,1H),5.12(m,2H),4.91(m,2H),3.66(s,3H),2.36(s,3H)。MS m/z 449.1(M+1)+。 合成3-(3-(4-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯(F27) 向Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸(162 mg，0.8 mmol)於無水NMP(4 mL)中之攪拌溶液中添加CDI(131 mg，0.8 mmol)。反應攪拌10分鐘。添加N-(2-氟-5-(N'-羥基甲脒基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50)(125 mg，0.4 mmol)且反應攪拌15分鐘，隨後經由微波在125℃下加熱15分鐘。粗產物經由逆相HPLC純化，得到呈白色固體狀之3-(3-(4-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(F27)。MS m/z 479.2(M+1)+。 合成N-(5-(5-(1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F28) 3-(3-(4-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(F27)(14.4 mg，0.03 mmol)溶解於TFA(0.5 mL)中且在室溫下攪拌10分鐘。隨後在真空下移除TFA。殘餘物溶解於無水二氯甲烷(1 mL)及DIEA(13.0 mg，0.10 mmol)中且添加乙烷磺醯氯(5.8 mg，0.045 mmol)。反應在室溫下攪拌10分鐘。移除溶劑且粗產物利用製備型HPLC純化，得到N-(5-(5-(1-(乙基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F28)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.50(d,J=2 Hz,1H),9.09(dd,J=2,7.2 Hz,1H),8.21(s,1H),7.87(m,1H),7.79(m,1H),7.71(d,J=9.2 Hz,1H),7.41(m,1H),7.22(dd,J=8.8,10.4 Hz,1H),7.02(dt,J=0.8,6.8 Hz,1H),4.34(m,4H),4.07(m,1H),3.00(q,J=7.6 Hz,2H),1.35(t,J=7.6 Hz,3H)。MS m/z 471.1(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F52) 在氬氣下，在0℃下，向6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24a)(50 mg，0.217 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(19 μL，0.228 mmol)。隨後，添加一滴無水DMF且反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。濃縮溶劑且在0℃下，粗固體逐份添加至3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(47 mg，0.163 mmol)於無水吡啶(1 mL)中之攪拌溶液中。在氬氣下，反應在室溫下攪拌10分鐘且用水淬滅。粗產物利用製備型HPLC純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F52)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.27(s,1H),9.90-9.85(m,1H),8.72(s,1H),8.08(d,J=1.6 Hz,1H),8.02-7.99(m,1H),7.86(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.79(dd,J=2.0,9.2 Hz,1H),7.52(d,J=8.0 Hz,1H),4.37-4.19(m,5H),3.59(s,3H),2.37(s,3H)。MS m/z 501.43(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F56) 3-(3-(3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(42)(40 mg，0.078 mmol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(19.6 mg，0.094 mmol)及Pd(PPh3)4(9 mg，0.0078 mmol)添加至配備有攪拌棒之燒瓶中。燒瓶抽真空且用氮氣回填數次。藉由注射器添加DMF(1 mL)及1.8 M K2CO3(0.094 mmol)。密封燒瓶且80℃下加熱12小時。過濾反應且藉由製備型逆相HPLC直接純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F56)。MS m/z 513.2(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F57) 在氬氣下，在0℃下，向7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24)(89 mg，0.387 mmol)於無水二氯甲烷(3 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(34 uL，0.407 mmol)。隨後，添加一滴無水DMF且在0℃下，反應混合物攪拌1.5小時。濃縮溶劑且在0℃下，粗固體添加至3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(19 mg，0.0645 mmol)於無水吡啶(1.5 mL)中之攪拌溶液中。在氬氣下，反應在室溫下攪拌20分鐘。粗產物過濾且利用製備型HPLC純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F57)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.25(s,1H),9.64-9.61(m,1H),9.75(s,1H),8.33-8.30(m,1H),8.10(dd,J=1.6 Hz,1H),7.86(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.52(d,J=8.4 Hz,1H),7.46(dd,J=2.0,7.6 Hz,1H),4.40-4.33(m,2H),4.31-4.25(m,1H),4.22-4.18(m,2H),3.59(s,3H),2.38(s,3H)。MS m/z 501.43(M+1)+。 合成3-(3-(3-(6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F59) 在氬氣下，在0℃下，向6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(25)(50 mg，0.218 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(20 μL，0.240 mmol)。隨後，添加一滴無水DMF且在0℃下，反應混合物攪拌1小時。濃縮溶劑且粗產物固體在真空下乾燥。在氬氣下，向冷卻至℃之酸氯化物與3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(31 mg，0.109 mmol)之混合物中添加無水吡啶(2 mL)。在氬氣下，反應攪拌至室溫後維持20分鐘。濃縮溶劑。粗產物3-(3-(3-(6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F59)利用二氧化矽層析法純化。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.13(s,1H),9.38-9.36(m,1H),8.66(s,1H),8.11(d,J=1.6 Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.63-7.60(m,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),4.39-4.34(m,2H),4.31-4.24(m,1H),4.21-4.18(m,2H),3.59(s,3H),2.81-2.77(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.38(s,3H),1.97-1.90(m 2H)。MS m/z 500.52(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F61) 在氬氣下，在0℃下，向7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24i)(100 mg，0.568 mmol)於無水二氯甲烷(5 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(53 uL，0.624 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在0℃下攪拌1小時。濃縮溶劑。酸氯化物及3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(82 mg，0.283 mmol)於無水吡啶(2 mL)中之攪拌混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑且粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F61)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 9.97(s,1H),9.33(d,J=7.2 Hz,1H),8.52(s,1H),8.09(d,J=1.6 Hz,1H),7.83(dd,J=1.6,7.6 Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.03(dd,J=1.6,7.2 Hz,1H),4.39-4.33(m,2H),4.31-4.24(m,1H),4.22-4.16(m,2H),3.59(s,3H),2.43(s,3H),2.36(s,3H)。MS m/z 447.17(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F62) 在氬氣下，在0℃下，向6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24j)(35 mg，0.196 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(17 uL，0.206 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在0℃下攪拌1小時。濃縮溶劑。酸氯化物及3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(28 mg，0.098 mmol)於無水吡啶(1.5 mL)中之攪拌混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶劑且粗產物利用二氧化矽層析法純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F62)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.15(s,1H),9.36(s,1H),8.67(s,1H),8.11(d,J=2.0 Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.81(d,J=9.2 Hz,1H),7.57(dd,J=1.2,9.2 Hz,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),4.39-4.34(m,2H),4.31-4.24(m,1H),4.22-4.17(m,2H),3.59(s,3H),2.41(s,3H),2.37(s,3H)。MS m/z 447.17(M+1)+。 合成3-(3-(3-(6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F64) 在氬氣下，在0℃下，向6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(75)(50 mg，0.232 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(22 uL，0.256 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在0℃至攪拌1小時。濃縮溶劑且粗產物固體在真空下乾燥。3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(33 mg，0.116 mmol)及無水吡啶(2 mL)添加至酸氯化物中。在氬氣下，反應攪拌至室溫後維持20分鐘。粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到3-(3-(3-(6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F64)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.08(s,1H),9.45(s,1H),8.63(s,1H),8.12(d,J=1.6 Hz,1H),7.85(dd,J=2.0,5.6 Hz,1H),7.82(d,J=6.8 Hz,1H),7.60(dd,J=1.6,9.2 Hz,1H),7.51(d,J=8.0 Hz,1H),4.38-4.33(m,2H),4.31-4.24(m,1H),4.21-4.18(m,2H),3.59(s,3H),3.01(t,J=7.6 Hz,2H),2.91(t,J=6.4 Hz,2H),2.38(s,3H)。MS m/z 486.18(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F65) 在氬氣下，在0℃下，向6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(78)(50 mg，0.215 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(20 uL，0.237 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在0℃下攪拌1小時。濃縮溶劑且粗產物固體在真空下乾燥。接著，3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(27 mg，0.0796 mmol)及無水吡啶(1 mL)添加至酸氯化物中。在氬氣下，反應攪拌至室溫後維持20分鐘。粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F65)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.02(s,1H),9.31(s,1H),8.55(s,1H),8.10(d,J=1.6 Hz,1H),7.83(dd,J=2.0,8.0 Hz,1H),7.73(d,J=9.2 Hz,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.46(dd,J=1.6,9.2 Hz,1H),4.39-4.34(m,2H),4.31-4.25(m,1H),4.22-4.18(m,2H),3.59(s,3H),2.85(s,4H),2.37(s,3H),2.10(s,3H)。MS m/z 503.2(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(6-(2-N-嗎啉基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F66) 在氬氣下，在0℃下，向6-(2-N-嗎啉基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(241)(50 mg，0.182 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(17 uL，0.200 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在0℃下攪拌1小時。濃縮溶劑。酸氯化物及3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(26 mg，0.0908 mmol)於無水吡啶(1.5 mL)中之攪拌混合物在室溫下攪拌2小時。粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(6-(2-N-嗎啉基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F66)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.07(s,1H),9.46(s,1H),8.61(s,1H),8.12(d,J=1.6 Hz,1H),7.86-7.83(m,2H),7.52-7.49(m,2H),4.39-4.36(m,2H),4.31-4.26(m,1H),4.21-4.17(m,2H),4.03-4.00(m,2H),3.69-3.63(m,2H),3.59(s,3H),3.54-3.44(m,4H),3.14-3.10(m,4H),2.38(s,3H)。MS m/z 546.24(M+1)+。 合成3-(3-(3-(6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F67) 在氬氣流下，在-78℃下，向3-(3-(4-甲基-3-(6-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F65)(10 mg，0.0199 mmol)於無水THF(1 mL)中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(27 uL，0.080 mmol)。反應攪拌至室溫後維持15分鐘，隨後冷卻至0℃及用1 N HCl淬滅。粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到3-(3-(3-(6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F67)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.10(s,1H),9.34(s,1H),8.63(s,1H),8.10(d,J=1.6 Hz,1H),7.84(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.78(d,J=9.2 Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),4.39-4.34(m,2H),4.31-4.25(m,1H),4.22-4.17(m,2H),3.59(s,3H),2.76-2.72(m,2H),2.37(s,3H),1.71-1.67(m,2H),1.15(s,6H)。MS m/z 519.23(M+1)+。 合成3-(3-(3-(7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F68) 向7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(63)(31.7 mg，0.14 mmol)及(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲基胺基甲酸甲酯(31)(52 mg，0.18 mmol)於乙酸乙酯(0.1 mL)中之攪拌溶液中添加丙基膦酸酐(50 wt%乙酸乙酯溶液，0.41 mL)。反應在80℃下加熱12小時。所得混合物在乙酸乙酯中稀釋且用1 N Na2CO3洗滌。水性處理後，殘餘物利用逆相HPLC純化，得到3-(3-(3-(7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F68)。MS(m/z)499.1(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F73) 在氬氣下，在0℃下，向7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(86)(40 mg，0.172 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(16 uL，0.189 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在0℃下攪拌1小時。濃縮溶劑且粗固體在真空下乾燥。3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(25 mg，0.086 mmol)及無水吡啶(1 mL)添加至酸氯化物中。在氬氣下，反應攪拌至室溫後維持20分鐘。粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F73)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.24(s,1H),9.44-9.41(m,1H),8.73(s,1H),8.09(d,J=1.6 Hz,1H),7.85(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.73(s,1H),7.51(d,J=8.4 Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.24(m,1H),4.21-4.17(m,2H),3.59(s,3H),2.98-2.91(m,4H),2.37(s,3H),2.13(s,3H)。MS m/z 503.2(M+1)+。 合成3-(3-(3-(7-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F74) 在氬氣流下，在-78℃下，向3-(3-(4-甲基-3-(7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F194)(10 mg，0.0199 mmol)於無水THF(1 mL)中之攪拌溶液中添加溴化甲基鎂(27 uL，0.080 mmol)。反應攪拌至室溫後維持15分鐘且在0℃至用1 N HCl淬滅。粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到3-(3-(3-(6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F74)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.11(s,1H),9.41-9.38(m,1H),8.64(s,1H),8.10(s,1H),7.84(dd,J=1.2,7.6 Hz,1H),7.65(s,1H),7.50(d,J=8.0 Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),4.39-4.35(m,2H),4.31-4.24(m,1H),4.22-4.18(m,2H),3.59(s,3H),2.82-2.77(m,2H),2.37(s,3H),1.74-1.69(m,2H),1.17(s,6H)。MS m/z 519.23(M+1)+。 合成N-(2-甲基-5-(3-N-嗎啉基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F75) 3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯甲酸(4)(41 mg，0.138 mmol)於無水NMP(1 mL)中之攪拌懸浮液在微波中在105℃下加熱2分鐘以溶解所有固體。隨後，添加1,1'-羰基二咪唑(22 mg，0.138 mmol)且反應在室溫下攪拌15分鐘。添加N'-羥基嗎啉-4-羰醯亞胺醯胺(20 mg，0.138 mmol)且反應攪拌30分鐘。反應在微波中在130℃下加熱15分鐘。粗產物利用逆相製備型HPLC純化，得到N-(2-甲基-5-(3-N-嗎啉基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F75).1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO)δ 10.18(s,1H),9.52-9.48(m,1H),8.68(s,1H),8.11(d,J=2.0 Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.68-7.63(m,1H),7.54(d,J=8.0 Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),3.72-3.69(m,4H),3.41-3.38(m,4H),2.39(s,3H)。MS m/z 405.16(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(5,6,7,8-(D4)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F76) 乙二醯氯(6 mL，69 mmol)逐滴添加至5,6,7,8-氘-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(24n)(1.91 g，11.5 mmol)及DMF(0.1 ml)中之攪拌懸浮液。混合物攪拌隔夜且蒸發揮發性物質.在0℃下，3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(3.23 g，11.2 mmol)之無水吡啶(50 mL)溶液添加至固體酸氯化物中。添加後，混合物升溫至室溫且攪拌3小時，之後加熱(50℃)5小時。蒸發溶劑且殘餘物在飽和NH4Cl及EtOAc中攪拌形成沈澱且過濾且用水及EtOAc洗滌，得到呈灰色固體狀之3-(3-(4-甲基-3-(5,6,7,8-(D4)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F76)。1H NMR(400 MHz,d 4 -MeOH)8.70(s,1H),8.16(s,1H),7.96(dd,J=7.6,1.6 Hz,1H),7.49(d,J=7.6 Hz,1H),4.48-4.44(m,2H),4.32-4.29(m,2H),4.24-4.19(m,1H),3.69(s,3H),2.42(s,3H)。MS m/z 438.1(M+1)+。 合成N-(5-(5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F77) 向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(71 mg，0.39 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(173 uL，1.98 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮溶劑。酸氯化物及5-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(109)(85 mg，0.29 mmol)於無水吡啶(2 mL)之攪拌混合物在室溫下攪拌30分鐘。粗產物在矽膠上使用10% MeOH/二氯甲烷純化，得到N-(5-(5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F77)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 10.10(s,1H),9.51-9.48(m,1H),8.65(s,1H),7.94(d,J=1.6 Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.71(dd,J=1.6,7.6 Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),4.26-4.22(m,4H),2.48-2.40(m,2H),2.34(s,3H)。MS m/z 374.15(M+1)+。 合成3-(3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-2,4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F79) 向Boc-氮雜環丁烷-3-甲酸(20 mg，0.1 mmol)於無水NMP(1 mL)中之攪拌溶液中添加CDI(16.3 mg，0.1 mmol)。反應攪拌10分鐘。隨後，添加N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2,4-二甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(50c)(15 mg，0.05 mmol)且反應攪拌15分鐘。反應在微波中在125℃至加熱15分鐘。反應混合物逐滴添加至水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，其溶解於0.5 mL TFA中且攪拌10分鐘。隨後在真空下移除TFA且殘餘物溶解於DCM(1mL)中，繼而添加TEA(15 mg，0.15 mmol)及氯甲酸甲酯(6 mg，0.06 mmol)。移除溶劑且殘餘物利用HPLC純化，得到3-(3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-2,4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F79)。MS m/z 447.1(M+1)+。 合成3-(3-(4-甲基-3-(7-甲基-d3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F80) 向7-甲基-d 3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(95)(71 mg，0.39 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(173 uL，1.98 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮溶劑。酸氯化物及3-(3-(3-胺基-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(31)(85 mg，0.29 mmol)於無水吡啶(2 mL)中之攪拌混合物在室溫下攪拌30分鐘。粗產物在矽膠上使用10% MeOH/二氯甲烷純化，得到3-(3-(4-甲基-3-(7-甲基-d 3-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F80)。1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 9.71(d,J=7.2 Hz,1H),9.15(s,1H),9.04(s,1H),8.33(s,1H),7.95(dd,J=1.2,8.2 Hz,1H),7.93(s,1H),7.46(d,J=8.0 Hz,1H),7.37(d,J=7.2 Hz,1H),4.48(d,J=9.2 Hz,1H),4.46(d,J=8.4 Hz,1H),4.39(d,J=6.0 Hz,1H),4.37(d,J=6.0 Hz,1H),4.16(m,1H),3.72(s,3H),2.77(s,3H)。MS m/z 450.1(M+1)+。 合成N-(5-(5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F77) 向咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(1)(71 mg，0.39 mmol)於無水二氯甲烷(2 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加乙二醯氯(173 uL，1.98 mmol)。隨後，添加一滴無水N,N-二甲基甲醯胺且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮溶劑。酸氯化物及5-(氮雜環丁烷-1-基)-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑(109)(85 mg，0.29 mmol)於無水吡啶(2 mL)中之攪拌混合物在室溫下攪拌30分鐘。粗產物在矽膠上使用10% MeOH/二氯甲烷純化，得到N-(5-(5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺(F77).1H NMR(400 MHz,CD2Cl2)δ 10.10(s,1H),9.51-9.48(m,1H),8.65(s,1H),7.94(d,J=1.6 Hz,1H),7.86-7.83(m,1H),7.71(dd,J=1.6,7.6 Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.43(d,J=8.0 Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),4.26-4.22(m,4H),2.48-2.40(m,2H),2.34(s,3H)。MS m/z 374.15(M+1)+。 合成3-(3-(3-(6-((2,2-二氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F95) 3-(3-(4-甲基-3-(6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(133)(15.0 mg，0.028 mmol)及K2CO3(8.3 mg，0.06 mmol)之2,2-二氟乙醇(0.5 mL)溶液在120℃至加熱5分鐘。反應混合物利用製備型HPLC純化，得到3-(3-(3-(6-((2,2-二氟乙氧基)甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F95)。MS m/z 527.1(M+1)+。 合成3-(3-(3-(7-氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F97) 方法A：3-(3-(3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(42g)(0.185 g，0.36 mmol)於無水THF(5 mL)中之混合物通過鼓氬氣數分鐘來脫氣。隨後，依次引入Pd(OAc)2(7.9 mg，0.036 mmol)、PPh3(38.0 mg，0.144 mmol)，MEDA(83.4 mg，0.72 mmol)及最後NaBD4(60.6 mg，1.44 mmol).在氬氣下，在65℃下，混合物加熱2小時。殘餘物溶解於鹽水中且用乙酸乙酯萃取。分離有機相，經Na2SO4乾燥，蒸發溶劑且殘餘物利用急驟層板法純化，得到3-(3-(3-(7-氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F97)。1H NMR(400 MHz,CD4OD)δ 9.53(dd,J=0.8,7.2 Hz,1H),8.49(s,1H),8.16(d,J=1.6 Hz,1H),7.94(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.75(m,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(dd,J=0.8,7.2 Hz,1H),4.47(m,2H),4.33(m,2H),4.24(m,1H),3.70(s,3H),2.43(s,3H)。MS m/z 434.1(M+1)+。 方法B：3-(3-(3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(42g)(0.20 g，0.39 mmol)用MeOD(1 mL)處理，攪拌10分鐘且濃縮。隨後殘餘物添加至MeOD(5 mL)中且繼而添加5% Pd/氧化鋁(150 mg)。反應混合物用D2氣球裝填且在室溫下攪拌2小時。反應完全後，混合物經矽藻土墊過濾且濃縮濾液，得到粗物質，其利用急驟層板法純化，得到3-(3-(3-(7-氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺基)-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(F97)。1H NMR(400 MHz,CD4OD)δ 9.53(dd,J=0.8,7.2 Hz,1H),8.49(s,1H),8.16(d,J=1.6 Hz,1H),7.94(dd,J=1.6,8.0 Hz,1H),7.75(m,1H),7.49(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(dd,J=0.8,7.2 Hz,1H),4.47(m,2H),4.33(m,2H),4.24(m,1H),3.70(s,3H),2.43(s,3H)。MS m/z 434.1(M+1)+。 IC50值在1 nM至100 nM範圍內且根據上述程序製備之代表性式(I)及式(II)化合物陳述於表1中。 C-KIT抑制IC50值大於100 nM且根據上述程序製備之代表性式(I)及式(II)化合物陳述於表2中。 分析 使用下文所述之適當分析來分析本文提供之式(I)及式(II)化合物以量測其抑制c-kit及PDGFR激酶之能力：c-kit抑制係使用Mo7e細胞增殖分析加以評估，且PDGFR抑制係使用大鼠A10細胞增殖分析及人類TG/HA-VSMC細胞增殖分析加以評估。 Mo7e細胞增殖分析 使用內源性表現c-kit之人類Mo7e細胞，在384孔格式中測試表1及表2化合物對SCF依賴性增殖之抑制。評估3倍連續稀釋的測試化合物(Cmax=10 mM)對經人類重組SCF刺激之Mo7e細胞的抗增殖活性。在37℃下培育48小時後，藉由向細胞中添加25 uL CellTiter GlO(Promega)量測細胞存活率，且藉由CLIPR CCD攝影機(Molecular Devices)量測發光。 大鼠A10細胞增殖分析 大鼠A10細胞(ATCC)再懸浮於補充有之1% FBS或20% FBS及10 ng/mL重組大鼠PDGF-BB(20,000個細胞/毫升)之DMEM中。將細胞等分試樣，以50微升/孔置於384孔板中且在37℃下培育4小時。向各孔中添加0.5 μL於DMSO中3倍連續稀釋之測試化合物。將板返回至培育箱中再維持68小時。向各孔中添加25 μL CellTiter-GlO(Promega)且培養板在台上培育15分鐘。隨後使用CLIPR CCD攝影機(Molecular Devices)讀取發光。 人類TG/HA-VSMC細胞增殖分析 將人類TG/HA-VSMC細胞(ATCC)再懸浮於補充有1% FBS及30 ng/mL重組人類PDGF-BB(60,000個細胞/毫升)之DMEM中。將細胞等分試樣，以50微升/孔置於384孔板中且在37℃下培育4小時。向各孔中添加0.5 μL於DMSO中3倍連續稀釋之測試化合物。將板返回至培育箱中再維持68小時。向各孔中添加25 μL CellTiter-GlO(Promega)且培養板在台上培育15分鐘。隨後使用CLIPR CCD攝影機(Molecular Devices)讀取發光。 某些分析結果 各種呈游離形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式的式(I)及式(II)化合物展現藥理學性質，例如如本文所述之測試中所指示及表1及表2中所呈現。IC50值以所討論之測試化合物之引發基線與最大反應之間的半反應的濃度給出。針對c-kit抑制之特定IC50值小於或等於100 nM之某些式(I)或式(II)化合物列於表1中，而針對c-kit抑制之特定IC50值大於100 nM之某些式(I)或式(II)化合物列於表2中。 在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至1 μM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至500 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至200 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至100 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至50 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至25 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至10 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至5 nM範圍內。在其他實施例中，式(I)或式(II)化合物針對c-kit抑制之IC50值在1 nM至2.5 nM範圍內。 應瞭解，本文所述之實例及實施例僅用於說明性目的，且熟習此項技術者根據其將想到各種修改或變化且該等修改或變化包括於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。
权利要求:
Claims (32) [1] 一種式(I)或式(II)化合物，或其醫藥學上可接之鹽， 其中：m為1，且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L1為一鍵、-NH-或-C(O)NH-；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連(spiro attached)二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，及各n獨立地選自1、2、3及4。 [2] 如請求項1之化合物，其中該化合物為式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)或式(IIb)化合物： 其中：m為1，且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-((CR9 2)nO)tR4、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-C(=O)N(R4)2、-OR4及-(CR9 2)nCN；或m為4且R20為氘；R1選自C1-C6烷基及鹵基；各R11獨立地選自H、鹵基及C1-C6烷基；L2為-(CR9 2)n-、-CHR6-、-(CR9 2)nO-、-NH-、-(CR9 2)nC(=O)-、-C(=O)O(CR9 2)n-、-(CR9 2)nOC(=O)NR4-、-(CR9 2)nNR4C(=O)(CR9 2)n-、-(CR9 2)nNR4C(=O)-或-(CR9 2)nNR4C(=O)O-；R2為R3或L2R3；R3選自具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-O(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-N(R4)2、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-NR4(CR9 2)nOR4、-NR4S(=O)2R4、-N(C(=O)OR4)2、R8、-(CR9 2)nR8、氘化C1-C6烷氧基、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4、S(=O)2(CR9 2)nOR4、螺連二氧雜環戊烷、經C1-C6烷基取代之螺連二氧雜環戊烷、螺連二噁烷、螺連四氫呋喃基、螺連氧雜環丁烷、螺連環丁酮、螺連環丁醇、C1烷基橋、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、及具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經1-3個獨立地選自以下之取代基取代的5-6員雜環烷基：C1-C6烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、-OR4及R8；各R4獨立地選自H及C1-C6烷基；R5為未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N或O之雜原子的未經取代之5-6員雜環烷基、或經1-3個獨立地選自C1-C6烷基之取代基取代之C3-C8環烷基；各R6獨立地選自-NR4C(O)OR4、-OR4及-(CR9 2)nOR4；各R7獨立地選自C1-C6鹵烷基；R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-3個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-C(O)OR4及-S(O)2R4；各R9獨立地選自H及C1-C6烷基；R10選自未經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、未經取代之C3-C8環烷基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、經取代之苯基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、經取代之C3-C8環烷基、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮及吡咯啶-2-酮，其中R8之經取代之苯基、具有1-2個獨立地選自N、O及S之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、經取代之C3-C8環烷基及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基[Me]、-(C(R9)2)nOR4、-(C(R9)2)nR5、-(C(R9)2)nC(O)OR4及-S(O)2R4；t為1、2或3，及各n獨立地選自1、2、3及4。 [3] 如請求項1之化合物，其中R1選自-CH3及F。 [4] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為-CH3。 [5] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R11獨立地選自H、F及-CH3。 [6] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R11為H。 [7] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3選自具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、哌啶酮、噁唑啶-2-酮、吡咯啶酮、吡咯啶-2-酮及具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基，其中R3之經取代之4-6員雜環烷基係經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、鹵基、-CN、C1-C6鹵烷基、-OR4、-C(=O)OR4、-C(=O)R4、-C(=O)R7、-C(=O)OR5、-(CR9 2)nOR4、-C(=O)O(CR9 2)nOR4、-C(=O)NR4 2、-NR4C(=O)OR4、-NR4C(=O)(CR9 2)nOR4、-R8、-(CR9 2)nR8、-S(=O)2R4、-S(=O)2R7、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(R4)2、-S(=O)2NHC(=O)OR4、-S(=O)2(CR9 2)nOR4、-S(=O)2(CR9 2)nC(=O)OR4及C1烷基橋。 [8] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R4獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基及第三丁基。 [9] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R5為環丙基、經甲基取代之環丙基，或嗎啉基。 [10] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R7獨立地選自CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3及-CF3。 [11] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中各R9獨立地選自H、甲基及乙基。 [12] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R8選自未經取代之苯基、具有1-3個獨立地選自N及O之雜原子的未經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的未經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的未經取代之4-6員雜環烷基、具有1-3個獨立地選自N及O之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、具有1-2個獨立地選自N及O之雜原子的經取代之4-6員雜環烷基、及四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮，其中R8之具有1-3個獨立地選自N及O之雜原子的經取代之5-6員雜芳基、具有1-4個選自N之雜原子的經取代之5員雜芳基、及經取代之4-6員雜環烷基係經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基及-C(=O)OR4。 [13] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R8選自吡啶基、吡唑基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、嘧啶基及噁二唑基，各未經取代或經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：-CH3及-C(=O)OC(CH3)3。 [14] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R3選自氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氫哌喃基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、嗎啉基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基及嗎啉-4-基，各未經取代或各經1-4個獨立地選自以下之取代基取代：-CH3、-CH2CH3、F、-CF3、-CN、-OH、-C(=O)CF3、-OCH3、-C(=O)OCH3、-C(=O)CH3、-C(=O)OCH2CH2OCH3、-C=(O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-NHC(=O)OC(CH3)3、-NHC(=O)OCH3、-C(=O)N(CH3)2、-S(=O)2CH3、-S(=O)2CH2CH3、-S(=O)2CH2CH2CH3、-S(=O)2CH2CH2CH2CH3、-S(=O)2CH(CH3)2、-S(=O)2CH2CH2C(=O)OCH3、-S(=O)2CH2CH2OCH3、-S(=O)2CHF2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHC(=O)OC(CH3)3、C1烷基橋、-C(=O)OR5、-S(=O)2R8、-(CR9 2)nR8及R8。 [15] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中：R3為經-C(=O)OCH3取代之氮雜環丁烷基。 [16] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為1，且R20選自H、鹵基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、氘、氘化C1-C6烷基、-CN、-(CR9 2)nOR4、-C(O)R4、-(CR9 2)nC(=O)OR4、R10、-(CR9 2)nR10、-(CR9 2)nO(CR9 2)nR7、-(CR9 2)nC(=O)R4、-OR4及-(CR9 2)nCN。 [17] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為1，R20選自H、-D、-F、-CH3、-CF3、-CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CN、-OCH3、-CH2CH2C(=O)OC(CH3)3、-C(=O)CH3、-CH2CH2C(=O)CH3、-CD3、-CH2OH、-CH2CH2C(CH3)2OH、-CH2C(CH3)2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CH2OCH2CF3、-CH2OCH2CHF2及-CH2OCH2CH2F。 [18] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為1且R20為-CH3。 [19] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為1且R20為H。 [20] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中：R10選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，各未經取代或各經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、-(CR9 2)nOR4、-(C(R9)2)nC(O)OR4、-(C(R9)2)nR5及-S(=O)2R4，或R10選自噁唑啶-2-酮及吡咯啶-2-酮。 [21] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中：R10選自嗎啉基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、三唑基、1H-1,2,3-三唑-4-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、1H-1,2,4-三唑-5-基、噻唑基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、咪唑基、咪唑-1-基、咪唑-2-基，各未經取代或各經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：-CH3、-CH2CH2OH、-CH2C(O)OH、-CH2CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-S(O)2CH3及-CH2CH2-R5。 [22] 如請求項1至3中任一項之化合物，其中m為4，且R20為氘。 [23] 如請求項1之化合物，其選自：N-{5-[3-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[3-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{3-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[3-(4-氟哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(氧雜環戊烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(5,5-二氟噁烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2S)-5,5-二氟噁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2R)-5,5-二氟噁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(2-甲基-5-{5-[1-(丙烷-1-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(氧雜環戊烷-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(乙烷磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(1-磺醯胺基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-(5-{5-[(2S)-1-甲烷磺醯基氮雜環丁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氧雜環丁烷-3-基}胺基甲酸甲酯；3-[3-(4-氟-3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-(5-{5-[1-(乙烷磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(丁烷-1-磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2S)-4,4-二氟-1-甲烷磺醯基吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；4-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]哌啶-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯基哌啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(4-甲烷磺醯基嗎啉-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2S)-1-甲烷磺醯基吡咯啶-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(2R)-4-甲烷磺醯基嗎啉-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[5-(5-{[(3S)-1-甲烷磺醯基吡咯啶-3-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3R)-1-甲烷磺醯基哌啶-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；(2S)-2-{[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲基}吡咯啶-1-甲酸甲酯；N-[5-(5-{[(2S)-1-甲烷磺醯基吡咯啶-2-基]甲基}-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[1-(二氟甲烷)磺醯基氮雜環丁烷-3-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-2-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{5-[(2S)-1-(丙烷-2-磺醯基)氮雜環丁烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(4-甲基-3-{吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-3-基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-1-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(5-{5-[(1S)-1-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)乙基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸乙酯；3-[3-(3-{7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(1-甲烷磺醯基-3-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{3-[6-(3-氰基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-{3-[4-甲基-3-(7-{1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吡唑-4-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基)苯基]-1,2,4-噁二唑-5-基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{3-[6-(2-氰基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[6-(3-側氧基(oxo)丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{6-[2-(嗎啉-4-基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{3-[6-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{4-甲基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(2-甲基-5-{[5-(噁烷-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{[5-(噁烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]胺基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-({5-[(2R)-氧雜環戊烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[2-甲基-5-({5-[(2S)-氧雜環戊烷-2-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}胺基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[7-(3-側氧基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-(3-{3-[7-(3-羥基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]-4-甲基苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{2-甲基-5-[3-(嗎啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(4-甲基-3-{5,6,7,8-四氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-{5-[5-(氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(5-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-2,4-二甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；7-氟-N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-4-基胺基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-甲基-N-{2-甲基-5-[5-(噁烷-4-基胺基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-(3-{4-甲基-3-[6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]苯基}-1,2,4-噁二唑-5-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(4-甲基-3-{6-[(2,2,2-三氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-(5-{5-[3-羥基-3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(4-氟哌啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-甲基-N-{2-甲基-5-[5-(嗎啉-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]苯基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-{5-[5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-甲基-N-(2-甲基-5-{5-[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(2-甲基-5-{3-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,2,4-噁二唑-5-基}苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-[3-(3-{6-[(2,2-二氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-[(2-氟乙氧基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{7-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；3-[3-(3-{6-氫咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}-4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯，及N-(5-{5-[(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-1,2,4-噁二唑-3-基}-2-甲基苯基)-6-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺。 [24] 如請求項1之化合物，其選自3-[3-(4-甲基-3-{5,6,7,8-四氘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯。 [25] 一種醫藥組合物，其包含治療有效劑量之如請求項1至24中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。 [26] 一種用於治療有需要患者由激酶介導之疾病的藥劑，其中該藥劑包含治療有效量之如請求項1至24中任一項之化合物，該激酶選自c-kit、PDGFRα及PDGFRβ，且該疾病為肥大細胞相關疾病、呼吸疾病、發炎病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈高血壓(PAH)或原發性肺高血壓(PPH)。 [27] 如請求項26之藥劑，其中該疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。 [28] 一種如請求項1至24中任一項之化合物的用途，其用於製造供治療患者涉及激酶調節之疾病或病症的藥劑，其中該激酶選自c-kit、PDGFRα及PDGFRβ。 [29] 如請求項28之用途，其中該疾病為肥大細胞相關之疾病、呼吸疾病、發炎病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈高血壓(PAH)或原發性肺高壓(PPH)。 [30] 如請求項29之用途，其中該疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。 [31] 如請求項1至24中任一項之化合物，其用於治療由c-kit、PDGFRα、PDGFRβ或其組合介導之疾病，其中該疾病選自肥大細胞相關之疾病、呼吸疾病、發炎病症、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、自體免疫病症、代謝疾病、纖維化疾病、皮膚疾病、肺動脈高血壓(PAH)及原發性肺高血壓(PPH)。 [32] 如請求項31之化合物，其中該疾病為哮喘、過敏性鼻炎、肺動脈高血壓(PAH)、肺纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、硬皮病、大腸急躁症(IBS)、發炎性腸疾病(IBD)、蕁麻疹、皮膚病、I型糖尿病或II型糖尿病。
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申请号 | 申请日 | 专利标题 US201161530038P| true| 2011-09-01|2011-09-01|| 相关专利
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